干細胞治療腦癱的現狀

干細胞和腦癱

腦癱 (CP) 是一個總稱，用于描述圍產期腦損傷引起的疾病。腦癱可由多種因素引起，包括早產、子宮感染、發育過程中缺乏營養支持、出生時缺氧以及遺傳畸變。雖然腦性癱瘓的病因是多因素的，但損傷始終會導致各種神經運動缺陷，通常伴有其他癥狀，例如視覺和認知障礙。

當大腦在敏感的圍產期發生損傷時，常駐的腦細胞就無法促進大腦的正常生長和發育。神經元和少突膠質細胞死亡和/或無法成熟，連接各個大腦區域的白質束受損。重要的是，連接大腦運動區和脊髓并幫助控制運動的皮質脊髓束（CST）經常受到損傷。如果沒有功能性CST連接，就會出現運動缺陷。

干細胞移植是一種再生療法，有可能替代腦癱患者大腦中受損和無功能的細胞，并為剩余的神經元和少突膠質細胞提供支持。干細胞有很多種，每種都有不同且獨特的特性。

隨著研究的進展，我們發現干細胞可以被誘導成為更專門的細胞類型，當移植到體內時，它們可以為受損的環境提供支持。此外，我們可以修飾這些干細胞以表達某些可以增強這種能力的因子。我們還可以修改細胞以表達疤痕降解因子，這有助于減少大腦疤痕并促進康復。

干細胞移植治療腦癱領域有大量研究，下面將在臨床前動物研究和臨床試驗的背景下對此進行討論。

什么是干細胞？

干細胞有兩個不同于體內其他細胞的特征。首先，它們有能力在很長一段時間內分裂和復制自己。其次，他們可以區分轉化為更具體的功能細胞類型。這意味著它們可以轉化為身體的特殊細胞類型，例如心臟、肺或腦細胞。長期細胞分裂和分化能力的兩個特征對于再生治療策略具有一些非常重要的影響。干細胞能夠長期復制自身，這意味著它們的供應理論上是無限的。下面，我們將討論與CP治療相關的一些最重要的干細胞類型。

胚胎干細胞（ESC）存在于發育中的胚胎中。這些細胞被稱為多能細胞，這意味著它們有可能分化成人體中發現的所有細胞類型。ESC已被廣泛研究，以了解調節其“干細胞性”的分子途徑，以及引導分化為更專門的細胞類型的途徑（例如，一個ESC如何成為神經元，另一個ESC如何成為皮膚細胞） ？）。

ESC因其多功能的分化能力而具有修復受損組織的獨特潛力。這意味著胚胎干細胞可用于治療大量疾病。然而，科學家們仍在努力拼湊出正確的生物密碼，以將ESC完全分化為所需的細胞類型。尚未了解完整的分子圖譜的一個后果是，ESC衍生的細胞有時可以恢復為多能細胞并形成腫瘤。另一個缺點是ESC的衍生需要使用胚胎細胞，從而引發道德和倫理困境。

2008年，山中伸彌 教授因發現四種生物因子而獲得諾貝爾獎，這些生物因子可用于將任何體細胞（完全分化）細胞轉變為多能干細胞。這些新的類似ESC的細胞被稱為誘導多能干細胞(iPSC)。這一發現引起了科學界的極大關注。能夠產生多能干細胞基本上消除了獲得多能干細胞對胚胎組織的需求。通常，如果患者要接受干細胞移植，則需要這些細胞的供體（同種異體移植）。然而，iPSC 可以源自患者自身的體細胞。

近年來，新技術已經允許研究直接重編程細胞。在這種情況下，體細胞可以直接轉化為所需的細胞類型，基本上繞過了使用 iPSC 技術時所需的多能階段。這些直接重編程細胞的好處之一是降低腫瘤形成的風險。然而，需要進一步的研究才能充分了解我們如何以安全有效的方式生成這些細胞。

雖然ESC和iPSC是多功能細胞的絕佳來源，但它們本身不方便移植（由于腫瘤形成），因此在移植前它們幾乎總是被誘導分化為更特化的細胞類型。

神經前體細胞 (NPC)是在人類中樞神經系統(CNS)中發現的干細胞。這些干細胞比多能干細胞分化程度更高，因為它們只能分化成中樞神經系統中的細胞。因此，它們被稱為多能的干細胞。NPC可以取自捐贈者或患者，在培養皿中生長，然后移植到患者體內。與其他細胞類型相比，NPC在治療CP方面具有獨特的優勢；它們分化成腦細胞的能力為它們提供了最大的潛力，可以適當地融入受傷的大腦并替換受損和無功能的細胞。

間充質干細胞(MSC) 是另一種已用于CP相關研究的干細胞。這些細胞有兩個主要來源，要么來自骨髓（BMMSC），要么來自臍帶血（UC-MSC）。與NPC一樣，MSC具有多能性，它們有可能分化成各種細胞類型，在體內發揮結構和免疫作用。間充質干細胞幾十年來一直用于研究和臨床。它們的優點在于易于獲取和免疫調節特性。然而，間充質干細胞缺乏完全分化為中樞神經系統功能細胞的全部潛力，因此，它們不太可能成為未來多能干細胞研究的主要焦點。

移植干細胞的來源

在討論移植策略時，所有干細胞，無論其類型如何，都可以分為同種異體或自體干細胞。同種異體細胞是取自捐贈者并給予患者的細胞，而自體細胞則來自患者。同種異體干細胞的優點在于可以創建大型干細胞庫，可以長期冷凍和儲存干細胞捐贈。當需要時，可以將細胞解凍并在短時間內給予患者。然而，同種異體細胞的缺點是移植后存在很高的免疫排斥風險，因為細胞來自供體。相反，自體干細胞產生免疫排斥的風險最小，因為它們來自患者。然而，提取細胞和培養它們的過程可能很漫長。

?臨床前干細胞研究

CP研究人員一直在利用各種細胞類型，包括ESC和iPSC衍生的NPC、MSC以及在大腦中發現的多能NPC。結果令人鼓舞，干細胞移植已導致大腦適度的功能改善和積極的解剖學變化。

作為兒童大腦健康網絡臨床前研究團隊的一部分，Michael Fehlings博士和他的實驗室（克倫比爾研究所、大學健康網絡和多倫多大學）目前正在研究NPC和人類iPSC衍生的NPC治療腦癱的作用。該團隊正在開發可重復的腦癱動物模型，并將這些干細胞注射到大腦中。重要的是，這項研究的重點是使用干細胞治療慢性損傷。這意味著我們正在設計的干細胞療法在腦損傷發生后很長時間內仍然有效。

在臨床前模型中，需要克服的一些障礙是：提高移植后大腦中的細胞存活率，降低腫瘤形成的風險（在多能衍生細胞的情況下），以及了解我們如何迫使移植的細胞更好地融入現有的神經元通路。

盡管存在這些挑戰，從干細胞如何發揮作用以及如何融入受損的中樞神經系統中收集到的知識仍然非常有用。這些信息幫助研究人員推進細胞移植策略，并更好地了解腦損傷后內源性NPC（大腦內發現的干細胞）的作用。

干細胞治療腦癱的臨床試驗

目前全球有12項利用干細胞治療腦癱的臨床試驗。其中四項正在招募，一項正在積極但尚未招募，七項已完成。其中許多試驗都使用骨髓/血源性單核細胞（最初在骨髓中發現的細胞組合，其中含有造血干細胞（產生紅細胞和白細胞的干細胞，也稱為HSC）和BM-MSC）。其他人則使用純化的HSC，或含有UC-MSC和HSC的臍帶血。其中許多試驗已經通過了臨床試驗的初始階段，這些試驗僅尋求評估干預措施的正確劑量和安全性。這些試驗實際上開始測試這些干細胞治療腦癱的功效。

迄今為止，僅發表了一項研究的結果。這項研究有三組兒童參與者：僅接受傳統康復治療的兒童，接受促紅細胞生成素藥物（顯示有希望治療腦癱）和傳統康復治療的兒童，或接受臍帶血（含有干細胞）+促紅細胞生成素的兒童+常規康復治療。研究發現，與其他治療組相比，接受干細胞治療的組在認知和運動評估方面表現出更大的改善。

近二十中國干細胞治療腦癱的臨床進展，有哪些醫院開展了臨床試驗

隨著對不同細胞類型治療腦癱的研究越來越多，這種多功能性將非常有用。然而，學習如何完全控制NPC和iPSC并最大限度地發揮其潛力是一個持續的研究領域，需要大量的時間和金錢。盡管如此，研究人員一直在努力工作，在廣泛合作、資金和奉獻的幫助下，2015年初擱置的世界首個iPSC臨床試驗（RIKEN年齡相關性黃斑變性試驗）現已恢復。

制造和監管問題

盡管近年來臨床試驗取得了進展,但仍有一些障礙需要克服,以使干細胞成為一種廣泛的治療方法。干細胞界目前面臨的主要問題之一是 “擴大規模 “的問題。

在實驗室中，干細胞是在培養皿中培養的。使用這種方法來治療一兩個病人是可行的，但隨著干細胞療法接近臨床，越來越需要開發大規模制造細胞的策略。被稱為生物反應器的工具是解決這個問題的一個有希望的方法，然而，隨著新的大規模生產策略，細胞生產的協議將需要重新評估，細胞生產的效率也將改變。為了更好地了解我們如何能夠大量生產我們想要的干細胞，我們需要進行更多的研究。

另一個問題是，監管機構(如美國食品和藥物管理局和加拿大衛生部)很難為干細胞的生產和使用制定標準化的準則。不僅每一種獨特的細胞類型都需要單獨的法規，而且與傳統藥物相比，細胞是一種完全不同的生物治療方法。細胞是活的實體，它們對人體的影響不會有那么好的定義。迫切需要更好地建立這些準則，并使制造過程標準化，以減少生產過程中細胞之間的變異性。在基礎科學層面，其中一些挑戰將通過提高我們對細胞工作機制的理解來克服。基礎科學家、臨床醫生、行業伙伴、監管機構和病人倡導者都需要共同努力，幫助干細胞療法向前發展。

干細胞療法的風險和局限性

必須提醒的是，干細胞療法仍然是一種實驗性技術，還沒有準備好作為CP患者的標準護理。如前所述，腫瘤形成的風險是一個必須克服的障礙。這是一個需要解決的重要問題，因為干細胞一旦被注入體內，就無法被移除。目前，ESCs和iPSCs向更多分化細胞類型的 “重編程過程 “是否是形成腫瘤的主要原因，仍然不甚明了。目前，一些研究項目正在進行中，以減少并盡可能消除可能形成腫瘤的流氓干細胞的產生。還必須解決 “擴大規模 “的問題，并為干細胞在臨床上的使用制定明確的監管準則。

干細胞療法的前景是巨大的，它為以前無法治療的疾病提供了新的治療方法，預示著醫學的潛在革命。然而，它不可能提供一站式的神奇子彈來緩解所有的臨床癥狀。就CP而言，干細胞療法可能會導致功能的小幅增加，進而使大多數患者的生活質量得到明顯的改善。此外，目前還不知道干細胞移植的有益效果會持續多久，以及是否需要在幾年內多次移植干細胞來改善或維持功能恢復。

作為一個社區，我們必須管理我們對干細胞療法的期望。如上所述，這種治療方法仍在發展中，尚未在臨床上被廣泛接受。雖然干細胞療法在未來治療CP方面有巨大的潛力，但對這些細胞的研究是一個漫長的過程，需要投入大量的時間和金錢。支持推動干細胞療法的研究，將有助于在未來20年內將這種療法快速推向醫學的前沿。

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