《干細(xì)胞轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)》：移植人多能干細(xì)胞可改善中風(fēng)后小鼠的神經(jīng)功能障礙

近日，日本研究團(tuán)隊(duì)在《干細(xì)胞轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)》發(fā)布了一項(xiàng)基礎(chǔ)研究試驗(yàn)結(jié)果，研究證明了損傷/缺血誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞（iSCs）在中風(fēng)后的人類大腦中發(fā)育。由于iSCs是在缺血性中風(fēng)等病理?xiàng)l件下誘導(dǎo)的干細(xì)胞，因此使用人腦衍生的iSCs（h-iSCs）可能是治療中風(fēng)患者的一種新療法。

在本研究中，我們首次證明，移植人類損傷/缺血誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞（h-iSC）（已在缺血性中風(fēng)后的人腦中發(fā)現(xiàn)）可以改善小鼠模型的神經(jīng)功能中風(fēng)。這項(xiàng)轉(zhuǎn)化研究的結(jié)果表明，h-iSC移植可能是未來(lái)增強(qiáng)中風(fēng)患者中風(fēng)后恢復(fù)的有效治療策略。

中風(fēng)是全世界死亡和殘疾的主要原因。再灌注療法的最新進(jìn)展，例如重組組織纖溶酶原激活劑和神經(jīng)血管內(nèi)療法，已經(jīng)為一些中風(fēng)患者在中風(fēng)發(fā)作后的急性期帶來(lái)了益處。然而，由于再灌注治療的時(shí)間窗口有限，大量中風(fēng)患者無(wú)法從這些治療中受益。這些患者患有各種后遺癥，例如偏癱，并接受有限的治療，例如抗血小板治療和康復(fù)。因此，有必要為中風(fēng)患者開(kāi)發(fā)具有更廣泛治療窗的替代療法。

我們和其他人使用小鼠缺血性中風(fēng)模型證明，具有神經(jīng)分化潛力的內(nèi)源干細(xì)胞在缺血區(qū)域內(nèi)被誘導(dǎo)。此外，我們發(fā)現(xiàn)它們表現(xiàn)出多能性，可以分化為神經(jīng)譜系和間充質(zhì)譜系。使用從需要部分肺葉切除術(shù)和去骨瓣減壓術(shù)治療大面積腦梗死的中風(fēng)患者獲得的腦樣本，我們證明了假定的缺血/損傷誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞 (iSC) 存在于中風(fēng)后的人腦中，并且它們可以在體外分化為具有電生理功能的神經(jīng)元。

中風(fēng)后人腦中iSC具有神經(jīng)元分化潛力的證據(jù)表明，iSC具有再生缺血性中風(fēng)后受損大腦的潛力。此外，iSC是在缺血性中風(fēng)等病理?xiàng)l件下特異性誘導(dǎo)的干細(xì)胞。因此，如果能夠?qū)χ酗L(fēng)患者使用基于人源iSC (h-iSC) 的療法，那將是理想的選擇。

我們進(jìn)行了一項(xiàng)臨床前研究，在大腦中動(dòng)脈閉塞 (MCAO) 6周后，將h-iSC經(jīng)顱移植到中風(fēng)后小鼠大腦中。與PBS處理的對(duì)照相比，h-iSC移植顯著改善了神經(jīng)功能。

為了確定其潛在機(jī)制，將綠色熒光蛋白 (GFP) 標(biāo)記的h-iSC移植到中風(fēng)后小鼠大腦中。免疫組織化學(xué)顯示GFP+h-iSC在缺血區(qū)域周圍存活，一些分化為成熟的神經(jīng)元細(xì)胞。為了確定h-iSC移植對(duì)內(nèi)源性神經(jīng)干/祖細(xì)胞 (NSPC) 的影響，將mCherry標(biāo)記的h-iSC給予進(jìn)行MCAO的 Nestin-GFP轉(zhuǎn)基因小鼠。結(jié)果，與對(duì)照相比，在受傷部位周圍觀察到了許多GFP+NSPC，表明mCherry+h-iSC激活了GFP+內(nèi)源性NSPC。為了支持這些發(fā)現(xiàn)，共培養(yǎng)研究表明h-iSC的存在促進(jìn)內(nèi)源性NSPC的增殖并增加神經(jīng)發(fā)生。

此外，共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明h-iSC和NSPC衍生神經(jīng)元之間形成神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)。

這些結(jié)果表明，h-iSC不僅通過(guò)移植細(xì)胞的神經(jīng)替代，而且通過(guò)激活的內(nèi)源性NSPC的神經(jīng)發(fā)生，對(duì)神經(jīng)再生發(fā)揮積極作用。因此，h-iSC有潛力成為中風(fēng)患者細(xì)胞治療的新來(lái)源。

參考資料：Takayuki Nakagomi?and others, Transplantation of Human Brain-Derived Ischemia-Induced Multipotent Stem Cells Ameliorates Neurological Dysfunction in Mice After Stroke,?Stem Cells Translational Medicine, Volume 12, Issue 6, June 2023, Pages 400–414,?https://doi.org/10.1093/stcltm/szad031

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