神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 療法是一種很有前途的創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 治療方法。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 因其在神經(jīng)再生和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用中的作用，已被用于治療TBI。

在本研究中，在10名嚴(yán)重TBI患者中研究了自體間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞移植的安全性、可行性和生物學(xué)效應(yīng)。所有患者均接受了靜脈或鞘內(nèi)注射人類NSC樣細(xì)胞，并通過(guò)身體和神經(jīng)系統(tǒng)檢查、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查和神經(jīng)放射學(xué)檢查進(jìn)行評(píng)估。

結(jié)果表明，大多數(shù)患者在隨訪期間神經(jīng)功能均有不同程度的改善。移植后未觀察到任何患者死亡或嚴(yán)重不良事件。與治療前相比，移植后檢測(cè)到的血清神經(jīng)生長(zhǎng)因子和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平較高。總體而言，目前的結(jié)果表明，移植自體神經(jīng)干細(xì)胞是可行的，并且對(duì)于治療非急性重度TBI似乎是安全的。

介紹

創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 是導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因，尤其是對(duì)于發(fā)達(dá)國(guó)家的年輕人。在美國(guó)，每年頭部受傷的發(fā)生率約為十萬(wàn)人300人，死亡率為十萬(wàn)人/25人。盡管創(chuàng)傷管理系統(tǒng)和手術(shù)技術(shù)已經(jīng)得到改進(jìn)，但嚴(yán)重 TBI 的總體死亡率仍然約為25%。

在所有類型的傷害中，腦損傷很可能導(dǎo)致死亡或永久性殘疾。TBI幸存者可能會(huì)面臨長(zhǎng)期影響，也會(huì)影響患者的家庭和社區(qū)。雖然康復(fù)治療對(duì)于最大限度地實(shí)現(xiàn)TBI后的功能恢復(fù)很重要，但神經(jīng)系統(tǒng)損傷治療后有效的臨床恢復(fù)方法有限。因此，任何可能改善恢復(fù)過(guò)程的治療方法都可能有幫助。

近年來(lái)，有多項(xiàng)研究調(diào)查了干細(xì)胞的潛在神經(jīng)保護(hù)作用及其在TBI動(dòng)物模型中刺激內(nèi)源性再生的能力。雖然這種療法的功能機(jī)制尚未確定，但先前的研究表明，干細(xì)胞治療可改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物TBI后的功能恢復(fù)。此外，干細(xì)胞移植已成功用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥和腦癱患者的臨床試驗(yàn)。

因此，神經(jīng)干細(xì)胞移植可能是恢復(fù)人類TBI后腦功能的一種有吸引力的方法。然而，到目前為止，很少有臨床研究評(píng)估TBI患者的干細(xì)胞移植。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療10例嚴(yán)重腦外傷患者的安全性評(píng)估

本研究對(duì)10名重度TBI患者進(jìn)行了一項(xiàng)探索性試驗(yàn)，使用來(lái)自自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 樣細(xì)胞。

本研究的目的是進(jìn)行一項(xiàng)I期研究，以評(píng)估靜脈或鞘內(nèi)自體MSC衍生的NSC樣細(xì)胞移植對(duì)重度TBI患者的安全性、可行性和生物學(xué)效應(yīng)。此外，該研究報(bào)告了我們?cè)诖祟愒囼?yàn)設(shè)計(jì)方面的經(jīng)驗(yàn)，包括患者招募、治療前后監(jiān)測(cè)以及當(dāng)前臨床試驗(yàn)中不良事件的識(shí)別。

方法

研究設(shè)計(jì)和患者招募：本研究報(bào)告了2012年1月至2013年6月期間荊門(mén)市第一人民醫(yī)院（中國(guó)荊門(mén)）對(duì)10名患者進(jìn)行的觀察結(jié)果，這些患者參與了一項(xiàng)旨在評(píng)估自體人類MSC衍生的NSC樣細(xì)胞輸注的安全性和可行性的方案。

結(jié)果

患者基線特征：10名患者的主要特征列于表1中。總之，納入患者3名女性和7名男性，平均年齡38.10±12.73歲（范圍：21–55歲）。患者在嚴(yán)重TBI（GCS評(píng)分：6–8）后20–60天接受靜脈（7名患者）或鞘內(nèi)（3名患者）NSC樣細(xì)胞輸注。所有患者均按照嚴(yán)重TBI管理的標(biāo)準(zhǔn)化指南進(jìn)行治療。共有5名患者在TBI急性期接受了開(kāi)顱減壓術(shù)。

安全性：連續(xù)的臨床、實(shí)驗(yàn)室和放射學(xué)評(píng)估表明，在移植過(guò)程中或隨訪期間（180天），沒(méi)有出現(xiàn)死亡或嚴(yán)重不良事件。NSC樣細(xì)胞治療后未立即發(fā)現(xiàn)明顯的血液動(dòng)力學(xué)或呼吸系統(tǒng)變化。移植后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何患者出現(xiàn)新的神經(jīng)功能障礙。 磁共振成像隨訪評(píng)估未發(fā)現(xiàn)任何新的病變或腫瘤發(fā)展。此外，在隨訪期間，沒(méi)有患者新診斷出心律失常或癲癇發(fā)作。這些結(jié)果證實(shí)了手術(shù)的良好耐受性。

神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估：對(duì)患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)臨床檢查以及NIHSS、GCS和GOS評(píng)分評(píng)估。表1顯示了移植NSC樣細(xì)胞之前和之后的所有值的匯總。沒(méi)有觀察到任何患者在引入NSC樣細(xì)胞后出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化的跡象。

事實(shí)上，在隨訪期間，與移植前的值相比，7名患者的神經(jīng)功能均有不同程度的改善。如圖所示表1，7名患者的隨訪期間NIHSS評(píng)分改善（范圍：-10至-22分），GCS評(píng)分也相應(yīng)提高（范圍：2至8分）。可能的例外是患者3，其GCS和NIHSS評(píng)分在輸注后1天明顯改善。然而，這些結(jié)果需要謹(jǐn)慎解讀，因?yàn)楸驹囼?yàn)未使用對(duì)照組。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的血清水平：表II顯示了患者在治療開(kāi)始時(shí)、移植后3天和7天的NGF和BDNF血清水平。 不同患者在移植后3天或7天檢測(cè)到的NGF水平相當(dāng)。治療開(kāi)始時(shí)與移植后7天的事后比較顯示，NGF水平顯著增加（P<0.01）。 與移植前的數(shù)值相比，細(xì)胞移植后3天和7天的BDNF血清水平也顯著增加。

因素	基線值	移植后第 3 天	移植后第 7 天
血清 NGF (pg/ml)	18.32±2.59	21.46±3.18	29.23±7.95億
血清 BDNF（μg/ml）	26.16±8.28	32.50±8.70年	41.85±13.8億

討論

本次I期臨床試驗(yàn)通過(guò)靜脈或鞘內(nèi)注射自體MSC衍生的NSC樣細(xì)胞，旨在測(cè)試干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的安全性和可行性。結(jié)果顯示，該程序耐受性良好，并且由于NSC樣細(xì)胞存在于血管或蛛網(wǎng)膜下腔，因此沒(méi)有出現(xiàn)重大不良事件。

隨訪結(jié)束時(shí)，7名患者的神經(jīng)功能評(píng)分（NIHSS和GCS）均有所改善。患者3在NSC治療后1天內(nèi)GCS和NIHSS評(píng)分明顯改善，表明神經(jīng)功能明顯恢復(fù)。

先前的研究表明，移植的NSC可以改善TBI動(dòng)物模型的神經(jīng)功能缺損并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。已提出了幾種潛在的作用機(jī)制來(lái)解釋干細(xì)胞輸注后的這些功能益處。例如，有研究表明，移植的NSC可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生、特定神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和/或潛在的細(xì)胞替代來(lái)修復(fù)和恢復(fù)神經(jīng)回路。TBI后，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)因壞死和凋亡而死亡。來(lái)自動(dòng)物模型的證據(jù)表明，NSC治療后缺血邊界區(qū)域的細(xì)胞凋亡減少，這與神經(jīng)功能恢復(fù)改善有關(guān)。

此外，干細(xì)胞移植可能會(huì)增強(qiáng)內(nèi)源性再生和可塑性反應(yīng)，如血管生成、神經(jīng)生成和突觸生成。先前的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)告稱， NSC會(huì)分泌和上調(diào)某些營(yíng)養(yǎng)因子，包括NGF、BDNF、bFGF、膠質(zhì)細(xì)胞衍生因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，這些因子均與神經(jīng)修復(fù)和軸突再生有關(guān)。

總結(jié)

總之，本研究通過(guò)靜脈或鞘內(nèi)注射人類神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞成功治療了10名重度TBI患者。目前的結(jié)果表明，所有患者均能耐受該手術(shù)，且無(wú)重大并發(fā)癥，并且自體間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的神經(jīng)干細(xì)胞樣的細(xì)胞移植是可行的，并且似乎可以安全地治療非急性重度TBI。

此外，在神經(jīng)干細(xì)胞移植后檢測(cè)到更高的血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，這可能是功能恢復(fù)改善的機(jī)制途徑。需要進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)確定該手術(shù)的有效性和長(zhǎng)期安全性。

參考資料：Wang Z, Luo Y, Chen L, Liang W. Safety of neural stem cell transplantation in patients with severe traumatic brain injury. Experimental and Therapeutic Medicine. 2017 Jun;13(6):3613-3618. DOI: 10.3892/etm.2017.4423. PMID: 28588689; PMCID: PMC5450816.

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