間充質干細胞對骨關節炎疼痛的鎮痛作用機制

骨關節炎 (OA) 是最常見的肌肉骨骼疾病，是導致疼痛、殘疾和健康負擔的主要原因。疼痛是OA最常見和最令人煩惱的表現，但由于所用止痛藥的短期作用及其不良反應特征，其治療仍然不理想。

由于其再生和抗炎特性，間充質干細胞 (MSC) 作為OA的潛在療法已被廣泛研究，許多臨床前和臨床研究發現關節病理學和功能、疼痛評分和/或關節質量顯著改善管理MSC后的生活。然而，只有少數研究將疼痛控制作為主要終點或研究了間充質干細胞誘導鎮痛的潛在機制。

間充質干細胞及其治療用途

間充質干細胞 (MSC) 是多能成體干細胞，可能源自不同的胚胎譜系并從不同來源分離。它們是Friedenstein于1970年發現的。

不同來源的間充質干細胞在分化潛能、免疫表型、免疫調節活性、蛋白質組和轉錄組等方面表現出差異，產生了其特定的特性和應用特點。

MSC是一個有吸引力的選擇，并且是臨床應用和再生醫學中最常用的干細胞類型之一，因為它具有許多優勢，包括自我更新和分化，主要是由于它們分泌的營養因子介導細胞間通訊。此外，免疫排斥是基于同種異體細胞的治療的一個重要問題，但缺乏細胞表面HLAII類分子和T細胞共刺激分子及其旁分泌介導的免疫調節活性，以及免疫調節因子的分泌表明MSCs具有廣泛的抗-炎癥特性并在組織修復中活躍。 

大量研究證明了干細胞療法對治療不同病癥的有益作用，包括神經系統疾病、心肌缺血、糖尿病以及骨骼和軟骨疾病，這表明MSCs在細胞療法和組織工程。研究表明，MSC具有向受損組織遷移的能力，這在功能上影響了這些組織的修復。MSC的作用是加速愈合和減少炎癥，這對于去除死細胞和促進損傷部位的細胞遷移和增殖至關重要。

在骨骼疾病中，MSCs可通過多種機制幫助組織修復和再生，包括歸巢、血管生成、分化和對炎癥狀況的反應。Liu等人使用臍帶間充質干細胞 (UC-MSCs) 通過抑制T濾泡輔助細胞分化部分地通過產生吲哚胺2,3-雙加氧酶來治療膠原誘導的關節炎小鼠的類風濕性關節炎。

此外，MSCs通過抑制體內濾泡輔助細胞的數量和功能來預防關節炎的進展。另一項研究表明，移植來自同種異體相關供體的MSC可治療嚴重的進行性系統性硬化癥。第三項體外研究用骨髓來源的間充質干細胞 (BM-MSC)，然后將它們與來自強直性脊柱炎 (AS) 患者的CD3/28激活的外周血單核細胞共培養。結果表明，用全反式維甲酸處理的BM-MSCs顯著降低了AS中的致病細胞因子、TNF-α、IL-17A和干擾素-γ (IFN-γ)。

間充質干細胞治療骨關節炎

MSCs是治療骨相關疾病和相關炎癥的研究最多的干細胞。MSCs治療對OA病理學和表現的影響在體外和不同的OA臨床前模型中使用多種類型和數量的MSCs的不同給藥途徑進行了廣泛研究。

許多臨床試驗還探討了MSCs在OA中的潛在治療作用。MSC具有分化為中胚層衍生細胞的能力，包括成骨細胞和軟骨細胞。更重要的是，MSCs被認為是強大的免疫調節劑和炎癥戰斗劑，使它們適用于許多免疫和骨骼疾病，其中炎癥是一個突出的組成部分。

OA是最常見的關節炎形式，其嚴重程度在臨床上存在差異。具有癥狀形式的OA患者遭受通常與關節疼痛相關的間歇性發作。

OA病理學包括關節軟骨的炎癥和退化，這會破壞其完整性并導致軟骨下骨的后續變化。許多臨床前和臨床研究證實了MSCs在減輕與OA相關的炎癥和啟動有缺陷的關節軟骨再生方面的治療潛力。

2018年，上海交通大學醫學院仁濟醫院風濕科楊松等進行的一項試點研究等人報道了在OA患者關節內注射自體人脂肪來源的MSCs (haMSCs) 的積極結果。楊松等人報道，5×107個haMSCs的劑量對疼痛程度產生了預期的改善，并恢復了膝關節軟骨的體積和功能。

同樣，2019年，韓國延世大學江南Severance醫院醫學院整形外科李宇碩等人報道了單次關節內注射1×108膝關節OA患者的AD-MSCs在注射后6個月時顯著降低了西安大略大學和麥克馬斯特大學OA (WOMAC) 指數總分以及疼痛、僵硬和身體功能的測試相關分項分數。MSCs移植后關節活動度顯著增加，關節間隙的內側和外側間室寬度以及軟骨損傷的大小沒有變化。

另一方面，2019年，安第斯大學整形外科系Matas等人發現關節內注射兩次重復劑量的臍帶來源的MSCs (UC-MSCs)（20×106每劑量）在基線和6個月時在降低WOMAC疼痛評分方面優于使用單劑量。在Matas等人的研究中招募的膝關節OA患者經歷了86%的疼痛減輕和89%的殘疾減輕，并且在12個月時通過磁共振成像檢查的軟骨損傷和關節內鈣化沒有進展 。

2020年，Bastos等人比較了關節內注射自體骨髓來源的培養擴增的MSCs (hBM-MSCs) 或不添加富含血小板的血漿與關節內皮質類固醇注射對有癥狀的膝關節 OA 患者的影響。在12個月的隨訪中，MSCs單獨或與富含血小板的血漿聯合使用在改善膝關節損傷和OA結果評分、增加運動范圍和減少IL-10的表達方面優于皮質類固醇，這通常在OA膝關節中增加。

此外，源自不同MSC的細胞外囊泡 (EV) 由于其高療效和安全性而受到廣泛關注。

MSCs的基因改造是研究最多的方法之一，以增強其治療和再生潛力。上述研究支持的累積證據強調了MSCs在減輕OA炎癥和恢復關節軟骨及其相關基質的完整性和體積密度方面的重要性，這表明MSCs可能成為OA的一種新的治療工具。

間充質干細胞對骨關節炎疼痛的影響

盡管大量臨床前研究調查了MSC給藥對OA病理生理學的影響，但其中只有一小部分包括對疼痛的影響，而以疼痛控制為主要結果的研究更少。

許多體內研究發現，用MSCs治療后OA相關疼痛有所改善。發現轉化生長因子β1 (TGF-β1) 修飾的MSC衍生外泌體通過抑制血管生成、抑制軟骨區鈣化和破骨細胞生成來減輕OA ACLT模型中的軟骨損傷和疼痛行為。

Sakamoto等人發現，早期關節內注射脂肪來源的MSCs可顯著抑制炎癥和疼痛，并防止退行性OA改變，但不會促進軟骨修復。在另一項涉及OA的MIA模型的研究中，用STA21處理MSCs抑制了STAT3信號通路。經STA21處理的MSC的靜脈內 (IV) 和關節內 (IA) 給藥均降低了關節中促炎細胞因子的表達，從而改善了疼痛嚴重程度和軟骨損傷。

在OA的MIA模型中對成人骨髓來源的間充質基質細胞進行的一項試驗可顯著減輕疼痛，并修復關節損傷。在患者中，相同的細胞并未產生疼痛評分的顯著改善。發現在膝關節OA患者關節內注射多種MSCs可顯著改善關節病理學、疾病癥狀、疼痛評分和生活質量。

人臍帶間充質干細胞 (hUC-MSCs) 被發現可以改善OA患者的疼痛評分和生活質量。hUC-MSCs增加軟骨細胞的表達并激活抗炎機制，防止軟骨和骨骼的退化。

自體骨髓干細胞 (BM-SC) 的臨床試驗得出結論，單次IA注射這些干細胞可顯著減輕膝關節疼痛并改善生活質量。Hwang等人審查的其他臨床試驗還改善了關節功能，減輕了疼痛嚴重程度并提高了生活滿意度。

間充質干細胞對骨關節炎的鎮痛機制建議

文獻資料顯示，間充質干細胞在OA中的鎮痛作用涉及一個外圍部分，源于關節組織，和一個與中樞超敏化有關的中樞部分。這反映了OA中痛覺的機制。

可以推測，MSCs在OA中的一個主要抗痛機制是通過抑制炎癥。間充質干細胞分泌抗炎和生長因子，支持其免疫調節、免疫抑制和營養能力。這些特性有助于受損軟骨的再生和關節的平衡，改善OA的炎癥和分解代謝方面。最初，間充質干細胞分泌的生物活性物質改變了關節的炎癥環境，從促炎癥到抗炎癥，產生鎮痛作用。

間充質干細胞與免疫細胞的相互作用，包括巨噬細胞、樹突狀細胞、T淋巴細胞和自然殺傷細胞，也有助于間充質干細胞的抗炎特性。間充質干細胞通過以下方式誘導巨噬細胞極化為抗炎的M2表型：（1）細胞互動和旁分泌因子介導的機制；和（2）外泌體介導的機制。前者涉及細胞因子和激素，而后者則取決于RNA和其他分子。在膝關節OA患者的關節內注射BM-MSCs后，記錄到滑液中促炎癥的單核細胞/巨噬細胞和IL-12p40的水平下降。

間充質干細胞還通過調節T、B淋巴細胞的功能狀態來調節機體適應性免疫系統。因此，間充質干細胞可能通過多種途徑調節機體免疫系統以克服骨關節炎滑膜炎癥及促進軟骨修復。

因此，我們預計MSCs在OA中的使用可能會通過HIF-1、GluN2A酪氨酸、PKCg和TGF-β信號通路發揮鎮痛作用。圖1總結了OA中MSC或MSC相關EV發揮鎮痛作用的已建立和擬議機制。

間充質干細胞 (MSCs) 移植恢復中樞敏化并誘導外周鎮痛，這是由于它們的抗炎和免疫調節特性以及通過減輕特定疼痛通路外泌體衍生的microRNA和MSC旁分泌因子。

結論

許多體外、體內和臨床研究表明，MSCs能夠阻止和/或逆轉OA中關節組織損傷的進展，以及減輕關節炎癥、改善痛覺和提高患者的整體生活質量。MSCs能夠通過外周機制（主要涉及抗炎過程）和中樞水平（通過阻止或逆轉中樞致敏）在OA模型中產生鎮痛作用。

這一證據進一步強化了間充質干細胞作為干預骨關節炎疼痛安全有效治療方法的潛力。在其他類型的疼痛中觀察到的其他途徑可能有助于骨關節炎中間充質干細胞的鎮痛機制，需要進一步研究。

參考資料：Almahasneh F、Abu-El-Rub E、Khasawneh RR。間充質干細胞對骨關節炎疼痛的鎮痛作用機制。 世界干細胞雜志 2023；15(4): 196-208 [DOI: 10.4252/wjsc.v15.i4.196]

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