骨關(guān)節(jié)炎(OA)是一種常見的慢性退行性關(guān)節(jié)病，即由多種因素(如衰老、肥胖、疲勞損傷、外傷、關(guān)節(jié)先天性異常、關(guān)節(jié)畸形等)引起的關(guān)節(jié)軟骨退行性損傷。

病理變化主要包括關(guān)節(jié)軟骨破壞、軟骨下骨硬化和滑膜增生。OA主要發(fā)生在中年以后，并且在女性中比在男性中更普遍。

臨床表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬和功能喪失，這會影響患者的活動能力，到2022年，OA將成為第四大致殘性疾病。

由于關(guān)節(jié)面的透明軟骨組織沒有神經(jīng)和血管，因此軟骨的自我修復(fù)和再生能力較差，一旦受損很難自行恢復(fù)。

目前臨床治療OA的主要方法有非藥物治療、藥物治療和手術(shù)治療，僅能減輕疼痛，能在一定程度上改善癥狀、延緩病情和矯正畸形。然而，對于骨關(guān)節(jié)炎患者而言，關(guān)節(jié)軟骨的進行性退變并不能完全延緩。自體軟骨細(xì)胞移植已成功用于修復(fù)受損軟骨，但在體外培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞表現(xiàn)出去分化和軟骨細(xì)胞特異性基因表達降低，從而影響其治療效果。

近年來干細(xì)胞療法在治療膝骨關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用回顧

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞的骨關(guān)節(jié)炎療法引起了越來越多的關(guān)注。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有自我更新和定向分化潛能，可修復(fù)軟骨組織，抑制軟骨細(xì)胞分泌炎癥因子和歸巢特性，使間充質(zhì)干細(xì)胞成為逐步治療骨關(guān)節(jié)炎的理想種子細(xì)胞。本研究回顧了間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床前模型中的潛在應(yīng)用，以及骨關(guān)節(jié)炎的臨床應(yīng)用。

間充質(zhì)干細(xì)胞如何在臨床前試驗中治療骨關(guān)節(jié)炎？

據(jù)動物實驗報道，關(guān)節(jié)內(nèi)局部注射MSCs、MSC衍生的外泌體、裝載MSCs支架的植入物和帶有載體介質(zhì)的MSC懸浮液可以有效緩解OA疾病。 接種在支架上的間充質(zhì)干細(xì)胞在關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)中的應(yīng)用：間充質(zhì)干細(xì)胞可作為軟骨祖細(xì)胞或再生細(xì)胞，接種于三維支架上，通過刺激內(nèi)源性細(xì)胞修復(fù)受損的軟骨。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在治療骨關(guān)節(jié)炎的作用：近年來，越來越多的研究者認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體也在骨關(guān)節(jié)炎的治療中發(fā)揮作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞的局部關(guān)節(jié)內(nèi)注射和混合注射：近年來，有報道稱局部關(guān)節(jié)內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞可促進軟骨組織的再生和修復(fù)，減輕OA引起的退變。間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過分泌外泌體、生長因子、細(xì)胞因子、抗炎因子等生物活性分子，顯著改善局部微環(huán)境、免疫調(diào)節(jié)和抗炎生物活性，逐漸成為治療OA最簡單易行的方法。 圖1列舉了近年來年間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎動物模型的臨床前試驗總結(jié)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的機制

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用是其治療骨關(guān)節(jié)炎的重要機制之一。間充質(zhì)干細(xì)胞可被炎癥因子激活,進而分泌PGE2、IDO、NO等因子直接或間接抑制免疫細(xì)胞。如間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的PGE2可通過結(jié)合巨噬細(xì)胞上的EP2和EP4受體促進免疫抑制性IL-10的產(chǎn)生，參與CD4+效應(yīng)T細(xì)胞的調(diào)控。 同時，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子還能促進軟骨細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)基質(zhì)的合成，從而修復(fù)受損的骨和軟骨。據(jù)報道，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可以靶向滑膜和軟骨細(xì)胞，調(diào)節(jié)合成代謝和分解代謝因子，并誘導(dǎo)抗炎和軟骨形成分子的表達。但近年來，多數(shù)研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過旁分泌機制調(diào)節(jié)細(xì)胞局部炎癥、凋亡和增殖，而不是直接分化為軟骨細(xì)胞參與組織修復(fù)（圖1）。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床試驗

間充質(zhì)干細(xì)胞的局部關(guān)節(jié)內(nèi)注射和混合注射

混合注射意味著MSCs與生長因子、細(xì)胞因子和支架相結(jié)合，以提高療效。常用的支撐支架有高分子支架如透明質(zhì)酸、纖維蛋白凝膠和富含營養(yǎng)的液體如血清富血小板血漿（PRP）。其中，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSCs/PRP懸液治療OA的研究較多。MSCs聯(lián)合PRP治療OA的病例報告詳見表2。

眾所周知，PRP是一種自體組織，富含軟骨生長因子（例如TGF-β 和血小板衍生生長因子）。它可以作為治療受損軟骨的組織來源。PRP復(fù)合支架具有較高的成骨誘導(dǎo)活性，能夠促進骨愈合。PRP與MSCs（脂肪MSCs：AD-MSCs/脂肪組織血管間質(zhì)：SVF）聯(lián)合治療膝關(guān)節(jié)OA，可為MSCs生長創(chuàng)造適宜的微環(huán)境（促進血液供應(yīng)，降低局部反應(yīng)炎），促進軟骨基質(zhì)的合成，也能提高MSCs治療膝關(guān)節(jié)炎的療效。PRP的問題仍然在于它的制備和它所表達的生物活性因子的合成數(shù)量的可變性。PRP中分泌的一些生長因子（例如，血管內(nèi)皮生長因子）可能對關(guān)節(jié)和MSCs產(chǎn)生不利影響。

表2：近年來骨關(guān)節(jié)炎患者間充質(zhì)干細(xì)胞/富血小板血漿臨床試驗總結(jié)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床試驗

隨著干細(xì)胞技術(shù)在動物和體外應(yīng)用的證據(jù)增多實驗表明，應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞的移植技術(shù)治療骨關(guān)節(jié)炎實現(xiàn)軟骨再生已顯示出希望。迄今為止，全球已開展間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究，其中128項已在clinicaltrial.gov注冊，部分已完成臨床試驗及安全性和有效性的初步評估。

在國內(nèi)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的研究也在如火如荼地進行。目前在clinicaltrial.gov注冊的研究有14項，占10%，其中4項（1項UC-MSCs和3項AD-MSCs）針對OA的治療已經(jīng)完成，3項研究（MSCs、hUC-MSCs、AD-MSCs）正在處于招聘狀態(tài)。

根據(jù)已完成的研究結(jié)果，間充質(zhì)干細(xì)胞（骨髓、脂肪和臍帶）療法在OA疾病的研究中顯示出很高的療效，未來有望替代傳統(tǒng)療法。在這14項研究，其中8項是BM-MSCs治療OA的臨床研究（表3）、三篇關(guān)于UC-MSCs治療OA的臨床研究（表4），三篇關(guān)于AD-MSCs治療OA的臨床研究（表5）。 表3：關(guān)節(jié)內(nèi)注射擴增的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的總結(jié)

表4：關(guān)節(jié)內(nèi)注射擴增的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的總結(jié)

表5：關(guān)節(jié)內(nèi)注射擴增的脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞在膝骨關(guān)節(jié)炎治療中的總結(jié)

骨髓是治療OA疾病最常見和最早有效的MSCs來源。BM-MSCs在臨床上利用干細(xì)胞移植技術(shù)修復(fù)膝關(guān)節(jié)軟骨取得了良好的效果。研究表明，BM-MSC移植比自體軟骨細(xì)胞移植或不移植更有效，并發(fā)癥相對較少。最后，雖然BM-MSCs已被廣泛研究并證實其有效性和安全性，但由于創(chuàng)傷和分化等因素難以獲得足夠數(shù)量的原代，BM-MSCs的進一步臨床應(yīng)用受到限制能力受捐贈者年齡影響。

關(guān)節(jié)內(nèi)注射AD-MSCs也用于治療OA。臨床結(jié)果表明，關(guān)節(jié)內(nèi)注射MSCs具有顯著的劑量反應(yīng)效應(yīng)，需要進一步的大規(guī)模試驗來證實大劑量注射的長期安全性和臨床優(yōu)勢。然而，比較研究表明，與BM-MSCs相比，AD-MSCs具有較低的軟骨形成潛力、較低的基質(zhì)蛋白生產(chǎn)的軟骨特異性和較低的I型膠原蛋白基因表達率。因此，學(xué)者們應(yīng)該努力進一步優(yōu)化AD-MSCs的軟骨形成潛力.

臨床試驗表明，將人臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞注入關(guān)節(jié)腔內(nèi)治療退行性膝骨關(guān)節(jié)炎，可顯著改善患者的關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量。

2012年1月，韓國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)Cartisem作為一種安全有效的干細(xì)胞藥物（含有UC-MSCs和透明質(zhì)酸鈉）在韓國生產(chǎn)和銷售，用于治療退行性O(shè)A和軟骨損傷。自2012年在韓國上市以來，已治療5000余例患者，有效率達97.67%，治療效果不受患者年齡限制。更重要的是，Cartistem使用同種異體干細(xì)胞而非自體干細(xì)胞，成為全球首家使用同種異體干細(xì)胞生產(chǎn)治療藥物的公司。

2016年，干細(xì)胞藥物Maci在美國獲批上市，用于治療膝關(guān)節(jié)軟骨損傷……

而在國內(nèi)，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)顯示，共有6款針對膝骨關(guān)節(jié)炎的間充質(zhì)干細(xì)胞新藥獲得臨床批件。這些臨床應(yīng)用及發(fā)展，標(biāo)志著干細(xì)胞療法在骨關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域日趨成熟。

結(jié)論

由于止痛藥和消炎藥經(jīng)常引起胃腸道、肝臟、腎臟和心臟問題，因此目前的關(guān)節(jié)炎治療會產(chǎn)生許多常見的副作用，這可能對患者造成重大傷害。此外，ACI手術(shù)可能會導(dǎo)致供體部位出現(xiàn)并發(fā)癥，并且需要在全身麻醉下進行兩次手術(shù)。

隨著間充質(zhì)干細(xì)胞特性、臨床前及臨床應(yīng)用研究的推進，以干細(xì)胞療法為基礎(chǔ)的再生醫(yī)學(xué)在OA疾病治療中逐漸展現(xiàn)出優(yōu)勢。以前的研究已經(jīng)使用超聲檢測技術(shù)將骨髓、臍帶和脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞注射到關(guān)節(jié)腔中。

本研究將近三年的臨床前和臨床試驗內(nèi)容總結(jié)如下：盡管許多研究人員最初對間充質(zhì)干細(xì)胞療法感到擔(dān)憂，但一項臨床試驗的系統(tǒng)回顧表明，間充質(zhì)干細(xì)胞對于血管內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi)注射來說都是相對安全的。值得注意的是，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可作為同種異體干細(xì)胞藥物，替代植入部位微環(huán)境中受損的組織，為骨關(guān)節(jié)炎治療開辟了一條新途徑。

最后，雖然這些初步研究顯示出有希望的治療效果，但它們的長期治療效果需要進一步研究。此外，還需要更大樣本量和隨機對照的更可靠的研究以獲得更高水平的證據(jù)，并全面規(guī)范和優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞療法在骨關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用。相信不久的將來，間充質(zhì)干細(xì)胞將被廣泛應(yīng)用于骨性關(guān)節(jié)炎的治療。