嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T療法）是一種混合基因細(xì)胞療法，可“重新編程”患者的免疫系統(tǒng)以對(duì)抗疾病。它是如何工作的，目前用于治療什么？

一篇文章帶你深入了解CAR-T細(xì)胞療法

CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法，也稱為CAR-T細(xì)胞療法，是一種個(gè)性化的癌癥治療方法。

從患者體內(nèi)收集患者自身的免疫細(xì)胞（白細(xì)胞）。在實(shí)驗(yàn)室中，科學(xué)家們從患者的血液中分離出T細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞負(fù)責(zé)識(shí)別和破壞體內(nèi)的異常細(xì)胞。然后，這些T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中被“重新編程”，以識(shí)別存在于患者癌細(xì)胞上的細(xì)胞標(biāo)記或抗原。在這個(gè)重新編程過程之后，它們被稱為CAR-T細(xì)胞。

這些CAR-T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中大量生長(zhǎng)，然后通過輸注引入患者體內(nèi)。在進(jìn)行輸注之前，患者會(huì)接受減少自身T細(xì)胞數(shù)量的治療，以增加身體對(duì)CAR-T細(xì)胞的攝取。

由于這是一個(gè)復(fù)雜的過程，只有在更多的常規(guī)治療被證明不成功后，才會(huì)考慮CAR-T療法。CAR-T療法目前已獲得EMA批準(zhǔn)，用于治療兒童和年輕人的B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，以及成人的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。

目前正在研究CAR-T細(xì)胞療法的什么？

研究人員目前正在研究CAR-T是否有朝一日可以用于治療不同形式的癌癥，包括實(shí)體瘤。這需要知道如何重新編程T細(xì)胞以識(shí)別不同類型的癌細(xì)胞，或者識(shí)別不止一種抗原。研究人員還在研究CAR-T治療自身免疫性疾病和HIV等傳染病的潛力。

正在研究改變CAR-T細(xì)胞對(duì)其靶抗原的反應(yīng)方式。這可能有助于減輕治療的不利影響，并降低患者的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

研究人員正致力于開發(fā)使用供體細(xì)胞（同種異體細(xì)胞）而非患者自身細(xì)胞（自體細(xì)胞）的CAR-T療法。血癌患者的血細(xì)胞計(jì)數(shù)可能較低，可能無(wú)法為CAR-T收集足夠的白細(xì)胞。如果CAR-T可以使用捐贈(zèng)的細(xì)胞進(jìn)行，這將使治療適用于更廣泛的患者。

目前CAR-T細(xì)胞療法的挑戰(zhàn)是什么？

CAR-T目前僅適用于一小部分患者和情況

CAR-T是一種高度個(gè)性化的治療。被診斷患有某種可以使用CAR-T治療的癌癥的患者可能會(huì)失望地得知他們不符合條件。醫(yī)療團(tuán)隊(duì)必須考慮每位患者的獨(dú)特情況。這包括患者在做出決定時(shí)的整體健康狀況，以及他們過去接受的一系列治療。醫(yī)療團(tuán)隊(duì)還必須考慮這種治療可能如何影響患者接受仍在考慮中的未來(lái)治療的資格。

血癌患者的血細(xì)胞計(jì)數(shù)可能較低。這可能會(huì)在收集足夠的白細(xì)胞以在實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)時(shí)出現(xiàn)問題。也可能發(fā)生從這些患者身上收集的細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)不好的情況。在這些情況下，可能需要患者進(jìn)行第二次細(xì)胞收集程序，從而延遲該過程。

即使在被認(rèn)為足夠健康可以接受CAR-T療法的患者中，他們的癌癥也存在進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)需要“橋接療法”，這可能反過來(lái)影響他們對(duì)治療的適用性。

開發(fā)用于實(shí)體組織的CAR-T細(xì)胞療法

癌細(xì)胞可以通過輸注CAR-T細(xì)胞來(lái)靶向，然后 CAR-T 細(xì)胞將在整個(gè)血管系統(tǒng)中循環(huán)。實(shí)體瘤需要更有針對(duì)性的遞送方法，以使癌組織被 CAR-T 細(xì)胞完全浸潤(rùn)。

不利影響

CAR-T存在嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

• 因?yàn)樗鼤?huì)刺激免疫活動(dòng)，所以它有可能引發(fā)稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴的免疫過度反應(yīng)。這是一種嚴(yán)重的反應(yīng)，可導(dǎo)致器官衰竭和死亡。如果及時(shí)發(fā)現(xiàn)，可以成功治療。
• CAR-T還具有神經(jīng)系統(tǒng)影響的風(fēng)險(xiǎn)。已經(jīng)報(bào)道了一系列神經(jīng)系統(tǒng)影響，包括震顫、精神錯(cuò)亂和癲癇發(fā)作。其中一些影響會(huì)隨著時(shí)間過去，而另一些會(huì)持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間。這些不良反應(yīng)的長(zhǎng)期結(jié)果仍在研究中。

CAR-T細(xì)胞療法治療血液病

目前，CAR-T僅被批準(zhǔn)用于治療某些血癌。研究人員目前正在研究它是否也可用于治療其他血液相關(guān)疾病，例如自身免疫性疾病和傳染病。

與血液有關(guān)的疾病，尤其是癌癥，對(duì)治療提出了獨(dú)特的挑戰(zhàn)。與實(shí)體瘤或組織不同，惡性腫瘤是彌漫性的，并不局限于特定部位。由于血液是一種不斷自我更新的組織，因此產(chǎn)生功能障礙的細(xì)胞會(huì)阻礙血液的整體功能。與功能正常的細(xì)胞相比，功能障礙細(xì)胞的產(chǎn)生速度通常更快。這意味著它們不僅功能受損，而且過度增殖并“排擠”其他細(xì)胞類型。

CAR-T細(xì)胞療法是對(duì)抗血液病的有用工具，因?yàn)樗皇蔷植恐委?。一旦將修飾的CAR-T細(xì)胞注入患者體內(nèi)，它們就會(huì)分散到整個(gè)血液中，靶向癌細(xì)胞。

生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞的過程

如果使用患者自己的細(xì)胞（自體細(xì)胞療法），則將采集患者的血樣。血液將被處理以將白細(xì)胞與其他血液成分分開。白細(xì)胞將被運(yùn)送到實(shí)驗(yàn)室，其余成分將重新注入患者體內(nèi)。如果患者接受來(lái)自供體的細(xì)胞（同種異體細(xì)胞療法），則供體將經(jīng)歷此過程。

在實(shí)驗(yàn)室中，科學(xué)家將分離出T細(xì)胞。（您可能聽說過這種分離細(xì)胞亞群的過程，稱為提煉或純化這種細(xì)胞類型的細(xì)胞。）這些免疫細(xì)胞靶向并破壞“非自身”細(xì)胞，或它們識(shí)別為非自身細(xì)胞的細(xì)胞。身體的一部分。他們通過細(xì)胞外部是否存在特定蛋白質(zhì)來(lái)識(shí)別細(xì)胞是“自我”還是“非自我”。這些標(biāo)記被描述為抗原。

分離出T細(xì)胞后，科學(xué)家會(huì)改變它們的DNA。他們通過將他們暴露于經(jīng)過改良的無(wú)害病毒來(lái)做到這一點(diǎn)。病毒將一個(gè)新基因插入細(xì)胞，該基因?qū)?duì)細(xì)胞進(jìn)行編程，使其產(chǎn)生一種由兩種成分組成的蛋白質(zhì)。

第一個(gè)成分——抗原受體——位于細(xì)胞外部并識(shí)別目標(biāo)抗原。

第二種成分位于細(xì)胞內(nèi)部，一旦抗原被識(shí)別，就會(huì)指示T細(xì)胞摧毀癌細(xì)胞。因?yàn)檫@兩種成分是物理連接的，所以這些受體被稱為嵌合抗原受體，經(jīng)過這種修飾的T細(xì)胞被稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）。CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)，直到有數(shù)百萬(wàn)個(gè)。

當(dāng)有足夠的細(xì)胞時(shí)，它們將被純化以確保它們只包含新的CAR-T細(xì)胞，而不是原始的、未修飾的T細(xì)胞。它們還將在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)試，以確保它們的功能和高質(zhì)量。確認(rèn)后，細(xì)胞將被運(yùn)回診所。

接受CAR-T療法

在接受改造后的CAR-T細(xì)胞之前，患者將接受靶向化療以減少白細(xì)胞數(shù)量。這稱為淋巴耗竭化療。這樣做是為了讓CAR-T細(xì)胞不必與患者自身的T細(xì)胞“競(jìng)爭(zhēng)”，而是填補(bǔ)免疫系統(tǒng)中產(chǎn)生的空白。這個(gè)過程持續(xù)3-5天。

當(dāng)淋巴細(xì)胞清除化療完成后，患者將接受CAR-T細(xì)胞輸注。此過程大約需要30分鐘。

CAR-T細(xì)胞現(xiàn)在可以開始靶向并摧毀癌細(xì)胞，就像典型的T細(xì)胞靶向和對(duì)抗感染一樣。將繼續(xù)監(jiān)測(cè)患者以評(píng)估治療對(duì)他們的癌癥的影響，并觀察副作用。

CAR-T細(xì)胞療法治療成功案例

CAR-T 療法在試驗(yàn)中取得了令人鼓舞的成功率，批準(zhǔn)的用途可能會(huì)給其他療法失敗的患者帶來(lái)希望。由于成功的治療，現(xiàn)在有一些血癌患者正在緩解。兩名在2019年接受治療的英國(guó)患者分享了他們的故事。

任何考慮進(jìn)行 CAR-T 療法的人都應(yīng)該與他們的醫(yī)療保健專業(yè)人員討論他們的個(gè)人情況，以了解他們可能符合或不符合條件的原因、預(yù)期的成功機(jī)會(huì)以及潛在的利益和風(fēng)險(xiǎn)。

CAR-T細(xì)胞療法治療資格

目前，CAR-T僅被批準(zhǔn)用于治療特定血癌。由于CAR-T是一個(gè)高度復(fù)雜的過程，具有重大風(fēng)險(xiǎn)，因此只有在患者對(duì)至少兩種以上的癌癥常規(guī)治療沒有反應(yīng)后才會(huì)提供。

CAR-T是一種高度個(gè)性化的治療——不僅在基因?qū)用?，而且在特定患者的層面、他們目前的健康狀況和他們的治療史?；加蝎@準(zhǔn)通過CAR-T療法治療的某種癌癥的患者可能會(huì)失望地得知他們不符合治療條件。

由于之前的治療，一些患者將沒有資格接受 CAR-T。同樣，接受過CAR-T治療的患者將沒有資格接受其他可能的治療。您應(yīng)該詢問您的臨床醫(yī)生這是否適用于您的情況。在可能的治療方法之間進(jìn)行選擇是一個(gè)非常個(gè)人化的選擇，您的臨床醫(yī)生和醫(yī)療團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該在此過程中為您提供支持和信息。

由于CAR-T需要免疫耗竭并具有重大風(fēng)險(xiǎn)，因此治療臨床醫(yī)生必須確定患者是否足夠健康以完成該過程。患者的醫(yī)療保健團(tuán)隊(duì)可能會(huì)認(rèn)為患者的健康狀況太差而無(wú)法證明風(fēng)險(xiǎn)是合理的。

CAR-T細(xì)胞療法風(fēng)險(xiǎn)和不利影響

CAR-T 具有與免疫系統(tǒng)（免疫影響）和神經(jīng)系統(tǒng)（神經(jīng)影響）相關(guān)的嚴(yán)重免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

免疫副作用

由于CAR-T細(xì)胞療法刺激免疫反應(yīng)，它會(huì)引發(fā)稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴的過度免疫反應(yīng)，例如細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS) 或 HLH/MAS（噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥/巨噬細(xì)胞活化綜合征的縮寫）。

細(xì)胞因子風(fēng)暴是一組以某些免疫細(xì)胞過度生成和過度炎癥為特征的疾病。免疫系統(tǒng)產(chǎn)生過量的白細(xì)胞。這些白細(xì)胞釋放稱為細(xì)胞因子的信號(hào)分子。這些細(xì)胞因子在體內(nèi)引起炎癥反應(yīng)——免疫系統(tǒng)對(duì)感染的自然反應(yīng)。這種炎癥會(huì)引發(fā)更多白細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)而產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子，形成一個(gè)反饋回路。這會(huì)導(dǎo)致全身炎癥、低血壓休克和多器官衰竭。

雖然這些反應(yīng)可能是致命的，但如果及早發(fā)現(xiàn)癥狀，通?？梢猿晒χ委?。

神經(jīng)系統(tǒng)副作用

CAR-T 療法的神經(jīng)學(xué)副作用被稱為神經(jīng)毒性或 ICANS（免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征）?？赡艹霈F(xiàn)的癥狀包括頭痛、焦慮、睡眠障礙、精神錯(cuò)亂、震顫、癲癇發(fā)作以及言語(yǔ)或運(yùn)動(dòng)困難?？茖W(xué)家們?nèi)栽谘芯窟@些影響的持續(xù)時(shí)間；一些患者報(bào)告說癥狀在其他時(shí)間有所減輕，而在其他情況下，效果需要持續(xù)管理。

這不是潛在副作用的詳盡列表。根據(jù)您的治療史或合并癥，您可能會(huì)或多或少地面臨某些副作用的風(fēng)險(xiǎn)。您的臨床醫(yī)生將能夠告知您這種療法在您的具體情況下存在的風(fēng)險(xiǎn)。

CAR-T細(xì)胞療法潛在的其他用途

研究人員目前正致力于開發(fā)具有一系列抗原受體的 CAR-T 細(xì)胞，以靶向其他類型的血癌。

研究人員還在研究它是否可以適用于治療活動(dòng)“擴(kuò)散”而不是局部活動(dòng)的其他疾病，例如傳染病和自身免疫性疾病。

科學(xué)家們也在研究CAR-T是否可以用于治療實(shí)體瘤。除了開發(fā)靶向癌癥特異性抗原的CAR-T細(xì)胞外，研究人員還在嘗試確定將 CAR-T 細(xì)胞遞送至腫瘤的最有效和最安全的方法。

說明：本文僅用于傳播科普知識(shí)，分享行業(yè)觀點(diǎn)，不構(gòu)成任何臨床診斷建議，如有版權(quán)等疑問，請(qǐng)隨時(shí)聯(lián)系我。