CAR-T細胞治療系統性紅斑狼瘡：一個極具潛力的新興領域

2022年，德國科學家發布數據，表明CAR-T細胞療法可有效治療系統性紅斑狼瘡，人們對該領域的興趣迅速升溫。最近，研究人員在2024年2月發布了一項更新，進一步激發了人們的興趣，該更新顯示了一系列病例的結果，其中15名自身免疫性疾病患者（其中8名患有系統性紅斑狼瘡）在接受一次CAR-T療法輸注后均獲得完全緩解。

系統性紅斑狼瘡 (SLE) 和狼瘡性腎炎 (LN) 是一種使人衰弱的自身免疫性疾病，其特征是病理性自身抗體產生和免疫功能障礙，可導致慢性炎癥和多器官損傷。盡管目前使用抗瘧藥、糖皮質激素、免疫抑制劑和單克隆抗體進行治療，但仍然無法找到明確的治療方法，這凸顯了對新型治療策略的迫切需求。

2011年，葛蘭素史克公司（GSK）和人類基因組科學公司（Human Genome Science）的貝利木單抗（belimumab）獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準，成為治療系統性紅斑狼瘡患者的首個靶向生物制劑，這是一個重要的里程碑。這種藥物通過抑制B淋巴細胞刺激蛋白（BLyS）發揮作用–系統性紅斑狼瘡患者的B淋巴細胞刺激蛋白水平往往會升高–從而使癥狀更容易控制。

然而，這種疾病仍然無法治愈，而這正是人們對CAR-T療法治療狼瘡的潛力如此興奮的原因——它可以讓患者完全康復。

最近的研究表明，嵌合抗原受體T細胞 (CAR-T) 療法在治療B細胞惡性腫瘤方面已顯示出良好的效果，并可能為SLE等非惡性疾病帶來重大突破。

什么是CAR-T細胞療法

嵌合抗原受體T (CAR-T) 細胞療法是靶向免疫療法領域的一項關鍵創新，它可以直接識別腫瘤相關抗原 (TAA)，而無需主要組織相容性復合體 (MHC) 介導的抗原呈遞。CAR結構經過精心設計，可增強T細胞反應的特異性和功效，由細胞外抗原識別結構域、鉸鏈和跨膜區以及包含共刺激分子的細胞內信號傳導結構域組成。

迄今為止，全球眾多研究人員已做出巨大努力來評估CAR-T細胞用于治療廣泛的血液系統惡性腫瘤，包括但不限于B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤 (MM)。

正如預期的那樣，美國食品藥品監督管理局 (FDA) 和中國國家藥品監督管理局 (NMPA) 批準的CD19和BCMA靶向的CAR-T細胞療法在B細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤 (MM)中取得了顯著效果，已將臨床研究重點大幅轉向治療實體腫瘤和非腫瘤疾病。

CAR-T細胞治療的發展

為了讓人們對CAR-T細胞療法的機制和有效應用于腫瘤學的發展有一個基本的了解，本節將概述CAR的機制、演變歷程和已獲批準的CAR-T產品。

一、CAR-T細胞療法概述：CAR-T細胞療法是創新的腫瘤免疫治療方法，通過對T細胞進行基因改造，使其能表達識別腫瘤特異性抗原的受體，已成為多種惡性腫瘤有前景的治療策略，其結構開發始于20世紀90年代，最初針對B細胞淋巴瘤。隨后，CAR的設計經歷了持續的演變和完善（圖1）。

二、CAR結構的演變歷程

1. 第一代CAR：構建體依賴CD3ζ信號傳導激活T細胞，但缺少細胞內共刺激信號，限制了T細胞在體內的擴增和持久性，不利于產生持久抗腫瘤反應。

2. 第二代和第三代CAR：將一種或多種共刺激分子（如4-1BB（CD137）、CD28、ICOS、CD27、CD40、OX40等）整合到細胞內結構域中，旨在增強T細胞增殖和存活，以改善臨床結果。 

3. 第四代CAR（裝甲CAR）：包含促炎細胞因子（如IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21）、趨化因子（如CCL19、CCL21）或趨化因子受體，目的是通過增強T細胞活性和存活率來抵消免疫抑制性腫瘤微環境（TME），引導CAR-T細胞到達腫瘤部位。 

4. 第五代CAR：整合了截短的胞質IL-2受體β鏈（IL-2Rβ）結構域和STAT3或STAT5結合部分，增強了第二代設計，激活后可通過促進T細胞受體（TCR）和細胞因子驅動的JAK-STAT信號傳導來增強工程T細胞的增殖和活化。

三、治療流程：從患者體內分離出T細胞，對其進行基因改造使其表達CAR結構，接著在體外進行擴增，最后再回輸到患者體內。

目前FDA批準的CAR-T細胞療法的藥物

目前，CAR-T療法已顯示出顯著的臨床療效，FDA已批準了七種用于治療血液系統惡性腫瘤的產品：

i. Kymriah是一種CD19特異性CAR-T產品，于2017年8月31日第一個獲批，用于治療難治性或復發性B細胞前體急性淋巴細胞白血病 (B-ALL) 患者。

ii. Yescarta是第二種CD19特異性CAR-T產品，于2017年10月18日獲批，用于治療已接受兩線或兩線以上全身治療的復發/難治性大B 細胞淋巴瘤 (R/R LBCL) 成人患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤 (DLBCL)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤 (PMBCL)、高級別B細胞淋巴瘤 (HGBCL) 和轉化性濾泡性淋巴瘤 (TFL) 成人患者。

iii. 第三款抗CD19 CAR-T產品Tecartus于2020年7月24日獲批用于治療復發/難治性套細胞淋巴瘤 (R/R MCL) 患者。

iv. 另一種CD19特異性CAR-T產品Breyanzi于2021年2月5日獲批，用于治療已接受兩線或兩線以上全身治療的R/R LBCL成年患者，包括 DLBCL、HGBCL和PMBCL。

v. 首個抗BCMA CAR-T產品Abecma于2021年3月26日獲批，用于治療接受免疫調節藥物 (IMiD)、蛋白酶體抑制劑 (PI) 和針對CD38的單克隆抗體治療后的R/R MM成人患者。

vi. Carvykti是一種基于雙表位納米抗體的抗BCMA CAR-T產品，于2022年2月28日獲批，用于治療已接受過四種或更多種療法（包括 IMiD、PI和抗CD38單克隆抗體）的R/RMM成人患者。所有這些產品都是自體CAR-T細胞療法。

vii. Aucatzyla是一種針對CD19的CAR-T療法，于2024年11月8日獲得批準，用于治療復發或難治性B細胞前體急性淋巴細胞白血病 (BCP-ALL) 的成年人。

CAR-T療法如何治療狼瘡？

我們知道，在腫瘤學中，CAR-T療法的工作原理主要是發現并殺死癌細胞。但它究竟是如何治療狼瘡的呢？ 

在這種情況下，一切都與B細胞有關，B細胞是一種白細胞，能產生抗感染的蛋白質，即抗體。CAR-T研究人員目前非常關注一組被稱為B細胞介導的自身免疫性疾病，其中包括狼瘡。在這類疾病中，免疫系統中的B細胞基本上會失控并開始攻擊健康細胞。 

但這些B細胞表面含有一種CAR-T可以識別和靶向的特定蛋白質。通過消耗B細胞，CAR-T治療最終可使自身免疫性疾病患者獲得長期無藥物緩解，因為它們有可能通過清除自身反應性B細胞并選擇性地允許正常的幼稚B細胞重建來“重置”免疫系統。 

總之目前，CAR-T療法治療狼瘡主要通過以下方式：

一、細胞獲取與改造階段：首先從患者體內分離出T細胞，然后利用特定的抗CD19 CAR載體對這些T細胞進行基因改造，使其能夠表達識別CD19的嵌合抗原受體（CAR）結構，改造后的T細胞接著會在體外進行擴增，為后續回輸做準備。

二、預處理階段：在回輸CAR-T細胞前，通常會采用藥物誘導淋巴細胞耗竭，比如使用氟達拉濱和環磷酰胺等藥物。這樣做的目的一方面是為了清除患者體內部分原有的淋巴細胞，給后續回輸的CAR-T細胞騰出 “生存空間”，減少其面臨的免疫競爭等情況；另一方面可以調節機體的免疫狀態，使得CAR-T細胞回輸后能更好地發揮作用。

三、回輸及作用階段：經過預處理后，將擴增好的CAR-T細胞按照一定的劑量（常見的是每公斤體重1.0×10?個CAR-T細胞等劑量）回輸到患者體內。CAR-T細胞進入體內后，由于其攜帶的CAR結構能夠特異性識別并結合B細胞表面的CD19抗原，而在狼瘡疾病中，自身反應性B細胞起著關鍵的致病作用，CAR-T細胞識別并結合這些自身反應性B細胞后，就會啟動對它們的殺傷作用，進而將這些致病的B細胞清除掉。

隨著致病的自身反應性B細胞被大量消除，例如會出現像患者體內的抗dsDNA抗體水平降至臨界值以下、補體因子水平恢復正常、SLEDAI-2K評分顯著改善（很多患者能達到評分為零）等情況，而且蛋白尿也能得到改善甚至消失，最終實現狼瘡病情的緩解，并且在部分患者中即使后續B細胞重建，這種緩解狀態依然能夠維持，達到無藥物緩解的理想效果。

同時，CAR-T療法在狼瘡治療應用中，相對來說細胞因子釋放綜合征（CRS）等相關毒性反應在多數患者中表現得較為輕微，免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）出現的概率也較低，整體安全性在一定程度上有保障，從而成為一種對狼瘡有潛力的治療手段。

臨床研究：CAR-T細胞療法在治療狼瘡方面取得成功

如上所述，近年來，開發用于治療狼瘡的CAR-T療法的想法在大型制藥公司和小型生物技術公司中真正開始流行起來，因為他們都希望有機會率先將這種療法推向市場，從而有可能治愈這種疾病。 

不過，到目前為止，候選藥物仍在臨床試驗中，其中一些藥物確實顯示出巨大的潛力。以下是一些生物技術公司開發用于治療狼瘡的 CAR-T細胞療法的例子，這些公司最近憑借候選藥物取得了里程碑式的成功。 

Cartesian Therapeutics的紅斑狼瘡CAR-T細胞療法進入2期試驗

Cartesian Therapeutics正在大力推進其用于治療狼瘡的CAR-T候選藥物的研發，該公司于2024年7月宣布[1]，首位患者已在一項2期開放標簽臨床試驗中接受給藥，該試驗評估了該藥物對系統性紅斑狼瘡患者的治療效果。

該候選藥物名為Descartes-08，是一種自體mRNA CAR-T細胞療法，靶向B細胞成熟抗原 (BCMA)，BCMA是一種由長壽漿細胞表達的表面抗原，與系統性紅斑狼瘡的嚴重程度和活動性相關，這使其成為一個有希望的治療靶點。

此外，與傳統的基于DNA的CAR-T細胞療法相比，mRNA CAR-T給藥不需要預處理化療，預計不會帶來與癌變相關的基因組整合風險。Cartesian總裁兼首席執行官Carsten Brunn在一份新聞稿中評論道：“Descartes-08旨在克服傳統、昂貴的DNA工程CAR-T細胞療法在自身免疫性疾病中的應用限制。”

Cartesian候選藥物的第2期研究將檢查該藥物作為一種無需預先化療的門診治療選擇的安全性和耐受性，適用于現有療法無法達到療效且對免疫抑制劑有抵抗力的中度或重度系統性紅斑狼瘡患者。 

該公司實際上主要開發用于治療重癥肌無力（另一種自身免疫性疾病）的CAR-T候選藥物，最近在2b期試驗中接受治療的幾名患者身上產生了持久反應[2]。

Kyverna Therapeutics強調抗CD19 CAR-T細胞療法治療狼瘡性腎炎的潛力?

Kyverna Therapeutics的抗CD19 CAR-T細胞療法KYV-101正在開發用于治療狼瘡性腎炎，狼瘡性腎炎是系統性紅斑狼瘡的嚴重腎臟表現，影響多達50%的狼瘡患者，是發病和死亡的主要原因。

KYV-101中的CAR最初由美國國立衛生研究院 (NIH) 設計，旨在提高耐受性，并在一項20名腫瘤患者參與的1期臨床試驗中進行了測試。然而，Kyverna目前正在美國和德國進行1/2期和2期試驗，針對風濕病和神經炎癥性自身免疫性疾病進行評估。除了狼瘡性腎炎外，目前正在評估的具體適應癥包括系統性硬化癥、重癥肌無力和多發性硬化癥。 

2024年11月，Kyverna Therapeutics宣布將在正在進行的KYSA-1和KYSA-3 1/2期研究中展示使用KYV-101治療的狼瘡性腎炎患者的最新臨床數據[3]。

該公司在新聞稿中表示，在以目標劑量治療后進行六個月隨訪的所有患者在多項關鍵臨床指標中繼續表現出持續的療效和持久性。此外，KYV-101繼續表現出強大的安全性和耐受性，未觀察到高級別細胞因子釋放綜合征 (CRS) 或免疫效應細胞相關神經毒性綜合征 (ICANS)。

另一種抗CD19CAR-T療法：Cabaletta Bio的CABA-201顯示出積極結果?

Cabaletta Bio目前正在進行一項1/2期開放標簽研究，研究其自體CD19特異性CAR-T細胞（稱為CABA-201）治療活動性系統性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎。 

經過一次性輸注，CABA-201旨在暫時完全消耗所有CD19陽性細胞，并可能重置免疫系統，有可能在自身免疫性疾病患者中無需長期免疫抑制療法即可實現持久緩解。 

該公司還在肌炎、系統性硬化癥和全身性重癥肌無力等疾病的1/2期臨床試驗中測試CABA-201，并有可能廣泛應用于其他自身免疫性疾病。 

2024年11月，Cabaletta Bio公布了CABA-201的最新臨床數據，根據正在進行的1/2期臨床試驗（包括狼瘡試驗）中8名接受治療的患者的數據，該數據表明該藥物有可能實現無藥物、令人信服的臨床反應。在CABA-201輸注后的第一個月內，所有患者均觀察到B細胞持續完全耗竭，并且在前兩名患者中，早在八周時就觀察到過渡性幼稚B細胞重新填充的證據[4]。

除了國外在CAR-T治療系統性紅斑狼瘡的臨床研究取得的良好成果，國內多家醫院也在CAR-T治療SLE方面獲得好成績。

浙江大學醫學院附屬兒童醫院的臨床研究

• 研究內容：發起 “靶向CD19嵌合抗原受體T淋巴細胞治療難治性兒童系統性紅斑狼瘡” 臨床研究，共完成20例患者的CAR-T細胞回輸。
• 研究結果：所有患者均未出現輸注過敏反應，癥狀均得到改善，并停止使用激素和免疫抑制劑。

上海長征醫院的E-CAR-T細胞治療臨床試驗

• 研究內容：由許琛琦團隊將CD3ε元件裝到CAR-T細胞上構建了E-CAR-T細胞，并開展針對系統性紅斑狼瘡等自身免疫病的臨床試驗。
• 研究結果：一名難治性狼瘡腎炎患者在回輸自體E-CAR-T細胞后，尿蛋白等指標 14 天轉陰，術后三個月，病情相關指標均已正常，皮膚軟化，手指甲周血管排列已重構；且患者輸注后未出現不適。

海軍軍醫大學第二附屬醫院的研究

• 研究內容：徐滬濟領銜的團隊利用CRISPR-Cas9基因編輯技術對健康供體來源靶向CD19的CAR-T細胞進行基因工程改造，開發新一代異體通用型CAR-T療法用于治療風濕免疫性疾病。
• 研究結果：幫助3名風濕免疫性疾病患者有效緩解癥狀，展示出異體通用型 CAR-T細胞療法在有效性和安全性方面的巨大潛力。

結論

SLE是一種復雜的自身免疫性疾病，以自身抗體產生和免疫系統功能障礙為特征，導致器官損害。自20世紀中葉以來，治療策略的進步顯著改善了患者的預后，這歸功于皮質類固醇和免疫抑制劑。最近的研究越來越多地表明異常B細胞或漿細胞活化在SLE中起著關鍵作用，使B細胞或漿細胞靶向治療成為一種有前途的策略。

盡管開發了許多針對B細胞的單克隆抗體或雙特異性抗體，但其療效仍然有限，復發率高。CAR-T細胞療法代表了治療SLE的新時代 (圖2)。

（A） SLE的CAR-T細胞治療程序包括從患者體內分離和純化T細胞。然后通過慢病毒轉染制備這些T細胞用于CAR-T細胞治療，隨后進行體外增殖。隨后，將CAR-T細胞靜脈輸注到用環磷酰胺和氟達拉濱預處理的患者體內。

（B）從上到下描述了CAR-T細胞治療后患者的免疫學和臨床特征：CAR-T 細胞和幼稚B細胞計數、蛋白尿、抗dsDNA抗體水平、C3補體蛋白水平、C4補體蛋白水平和隨時間變化的SLEDAI評分。

因為臨床試驗證明其在體內的長期持久性為實現持續緩解和潛在治愈疾病提供了新的視野。CAR-T細胞療法在SLE中的潛在應用包括靶向B細胞、漿細胞和自身抗原、調節免疫穩態和降低疾病活動度。未來，持續進行臨床前和臨床研究對于改進和驗證CAR-T細胞療法至關重要，這將使我們更接近SLE或其他相關自身免疫性疾病治療的新時代。

參考資料：

[1]:https://ir.cartesiantherapeutics.com/news-releases/news-release-details/cartesian-therapeutics-announces-first-patient-dosed-phase-2

[2]:https://www.cgtlive.com/view/cartesian-therapeutics-mrna-car-t-descartes-08-produces-durable-responses-myasthenia-gravis

[3]:https://www.prnewswire.com/news-releases/kyverna-therapeutics-announces-new-patient-data-highlighting-potential-of-kyv-101-for-treatment-of-lupus-nephritis-in-symposium-at-acr-convergence-2024-302305878.html

[4]:https://www.cabalettabio.com/investors/news-events/press-releases/detail/119/cabaletta-bio-presents-positive-clinical-safety-and

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