干細胞治療之所以被視為治療1型糖尿病的突破性方向，核心原因在于它能夠制造“新的胰島β細胞”，從根源上補上身體缺失的胰島素來源。但是，無論科學家把 β 細胞造得多像、多成熟，只要移植進患者體內(nèi)，它們依舊會面臨一個老問題——免疫系統(tǒng)會不會再次把它們當成敵人清除掉？

因此，與其說解決 β 細胞來源是關鍵，不如說：如何保護這些細胞安全、穩(wěn)定、長久地工作，才是1型糖尿病干細胞療法的真正瓶頸。

當前全球研究的共識很明確：沒有單一方法能徹底解決免疫排斥，未來更大的可能是多種策略的組合。下面分步驟帶你了解目前主流的5大解決思路。

干細胞治療1型糖尿病：免疫排斥問題怎么解決？

一、免疫排斥的核心問題

當外源干細胞移植進入患者體內(nèi)時，患者自身的免疫系統(tǒng)可能識別這些細胞為“外來入侵者”，進而觸發(fā)免疫反應，將移植的細胞清除。這種排斥反應不僅會影響療效，嚴重時還可能導致移植失敗。

對于1型糖尿病患者來說，由于本身存在免疫異常，排斥反應更容易發(fā)生，這成為干細胞療法推廣的關鍵障礙。

二、5大解決免疫排斥的策略

2025年3月19日，卡塔爾大學科研人員在《生物分子與生物醫(yī)學》期刊雜志上發(fā)表了一篇名為《1型糖尿病干細胞療法的最新進展：展望未來》的研究成果。^[1]

本文將探討T1DM干細胞療法在人體試驗中取得的最新進展。特別關注了干細胞移植過程中面臨的免疫排斥問題，并深入探討了當前科學界提出的多種應對策略。研究指出，解決免疫排斥是實現(xiàn)干細胞療法長期有效性和安全性的關鍵，也是未來臨床應用推廣的核心挑戰(zhàn)。

當前，科研和臨床研究主要從以下幾個方向探索解決方案：

01.常規(guī)護航：免疫抑制方案

在臨床實踐中，免疫抑制劑仍然是防止移植細胞排斥反應最直接、最常用的手段。通過系統(tǒng)性抑制患者的免疫功能，這類藥物為移植的β細胞創(chuàng)造了一個相對安全的生存環(huán)境，從而提高移植成功率。

臨床應用實例：在Lantidra療法以及福泰制藥的VX-880臨床試驗中，均采用他克莫司、西羅莫司等免疫抑制劑進行干預，以減少移植后β細胞的排斥反應。

優(yōu)勢：

• 能夠即刻降低免疫排斥風險，為移植細胞提供初期保護
• 已在多項臨床試驗中驗證可行性和短期安全性

挑戰(zhàn)：

• 長期服用免疫抑制劑可能增加感染和腫瘤風險
• 藥物毒副作用可能顯著影響患者的生活質(zhì)量
• 通常需要終身服藥，增加患者的治療負擔

盡管免疫抑制劑在短期內(nèi)能有效保障移植細胞的存活，但其潛在的長期副作用促使科研人員積極探索更安全、可持續(xù)的替代方案，包括局部免疫調(diào)控、耐受性誘導以及基因編輯等新興策略。

02.基因編輯：低免疫干細胞

另一條快速發(fā)展的方向是利用CRISPR等基因編輯技術(shù)，讓干細胞“偽裝”成免疫系統(tǒng)更難識別的狀態(tài)，從而降低移植排斥反應。^[2]

主要策略包括：

1. 降低或去除主要組織相容性抗原（HLA）：通過敲除或改寫HLA基因，使免疫系統(tǒng)更難判斷“這是外來細胞”。
2. 增加免疫抑制信號：在細胞表面表達PD-L1、CD47等分子，主動向免疫系統(tǒng)發(fā)出“別攻擊我”的信號。

這種經(jīng)過工程化的干細胞被稱為 “低免疫原性”或“通用型”細胞。

優(yōu)勢：

• 理論上可顯著減少對傳統(tǒng)免疫抑制劑的依賴；
• 初步研究顯示，在動物模型和早期人體試驗中，工程化細胞存活時間延長，免疫排斥反應減弱；

風險與局限：

• 基因編輯可能存在脫靶效應，長期安全性仍需驗證；
• 可能影響宿主的腫瘤免疫監(jiān)視和抗感染能力；
• 監(jiān)管嚴格，需要大樣本和長期隨訪數(shù)據(jù)來評估安全性；

總的來說，基因編輯干細胞代表未來干細胞免疫規(guī)避的高潛力方向。一旦技術(shù)成熟，其應用范圍將更廣，為減少長期免疫抑制藥物依賴提供了新思路。

03.局部免疫調(diào)控：靶向微環(huán)境耐受誘導

局部免疫調(diào)控是干細胞移植中一個越來越受關注的策略，其核心目標是在移植部位創(chuàng)造“免疫友好微環(huán)境”，減少全身免疫抑制的依賴，同時保護移植細胞存活和功能。^[3]

主要方法

1. 聯(lián)合移植：將間充質(zhì)干細胞（MSCs）與胰島細胞共同移植。MSCs具有天然免疫調(diào)節(jié)能力，可促進局部免疫耐受，減少T細胞和巨噬細胞的攻擊。
2. 局部給藥：利用生物材料或微型裝置緩慢釋放抗炎或免疫調(diào)節(jié)因子（如 IL-10），在移植部位建立“免疫降火”環(huán)境。
3. 微環(huán)境重塑：通過帶有免疫調(diào)節(jié)信號的涂層或可降解材料，模擬免疫耐受機制，使局部免疫細胞偏向“耐受”而非“攻擊”，降低排斥風險。

優(yōu)勢

• 副作用小，不干擾全身免疫功能;
• 可與細胞封裝或基因編輯干細胞聯(lián)合使用，實現(xiàn)多重保護;
• 動物實驗和早期臨床數(shù)據(jù)均顯示出促進移植細胞存活和功能的潛力;

局限性

• 對已存在的自體抗體或強烈自身免疫記憶的抑制有限；
• 多為局部保護策略，可能需要與其他免疫調(diào)控手段結(jié)合以達到最佳效果；

總的來說，局部免疫調(diào)控可以理解為“軟化周圍環(huán)境”，為干細胞移植提供一種溫和而有效的保護方式，是未來干細胞治療1型糖尿病的重要補充策略。

04.耐受誘導與細胞免疫療法：系統(tǒng)性免疫教育

1型糖尿病本質(zhì)上是一種自身免疫性疾病，患者的免疫系統(tǒng)“錯誤學習”了攻擊胰島β細胞。因此，從根本上解決免疫排斥問題的關鍵，是讓免疫系統(tǒng)重新識別β細胞為“自體”，恢復耐受狀態(tài)。^[4]

主要方法

1. 調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）療法：增強免疫系統(tǒng)的“制動器”，抑制自身攻擊性反應。臨床試驗顯示Treg療法可改善免疫耐受性，并有潛力與細胞移植結(jié)合實現(xiàn)長期保護。
2. 抗原特異性耐受療法：使用β細胞相關抗原疫苗或微量抗原誘導免疫系統(tǒng)重新認識β細胞。目標是讓T細胞對β細胞產(chǎn)生耐受而非攻擊。
3. 免疫調(diào)節(jié)抗體：如抗-CD3、抗-CD20抗體，可短期降低攻擊性T細胞數(shù)量或功能。通常用于配合耐受誘導策略，減少自體免疫反應的強度。

優(yōu)勢

• 治本效果：從根源解決自身免疫攻擊問題
• 長期潛力：若成功，可與干細胞或胰島細胞移植結(jié)合，實現(xiàn)穩(wěn)定、持久的療效
• 可個性化：根據(jù)患者自身免疫特征設計策略

挑戰(zhàn)

• 精確靶向復雜，難以完全逆轉(zhuǎn)已有的自體免疫記憶
• 不同患者免疫狀態(tài)異質(zhì)性大，需要個體化方案
• 技術(shù)復雜，目前多數(shù)方法仍處于早期臨床探索階段

近年來，Treg療法和抗原特異性耐受療法在臨床試驗中顯示出可行性與早期效果。2025年的基礎研究和臨床興趣顯著增加，為未來與細胞移植聯(lián)合應用奠定了基礎。

05.物理屏障：細胞封裝技術(shù)

細胞封裝技術(shù)通過物理屏障保護移植細胞，避免直接暴露于宿主免疫系統(tǒng)。封裝裝置允許葡萄糖、氧氣和胰島素自由交換，同時阻擋免疫細胞和抗體，從而有效降低排斥反應的風險。^[5]

技術(shù)特點

• 半透膜材料：常用海藻酸鹽等生物相容性材料制成
• 選擇性通透性：允許營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣及胰島素自由通過，同時阻擋大分子免疫因子和免疫細胞
• 微環(huán)境保護：為移植細胞提供穩(wěn)定的局部環(huán)境，提高存活率

研發(fā)進展

• 臨床應用：ViaCyte公司的PEC-Encap裝置已進入臨床試驗
• 新一代技術(shù)：正在開發(fā)血管化封裝設備，旨在改善細胞存活率和長期功能穩(wěn)定性

優(yōu)勢

• 可減少或避免長期系統(tǒng)性免疫抑制
• 技術(shù)成熟，已有多項臨床驗證
• 與其他免疫調(diào)控策略可疊加使用，形成多重保護

挑戰(zhàn)與局限

• 封裝可能限制營養(yǎng)物質(zhì)供應和廢物排出
• 長期功能維持仍需改進
• 封裝設計和材料需兼顧生物相容性、機械穩(wěn)定性和通透性

臨床上，早期試驗已驗證部分封裝裝置在安全性和短期功能維持方面取得積極效果，為未來長期療效奠定基礎。

三、最現(xiàn)實的臨床路徑：組合策略與分層治療

專家和最新綜述普遍認為，單一策略難以徹底解決免疫排斥問題，因此實際臨床應用更傾向于組合策略和分層治療。

常見路徑包括：

1. 先調(diào)控免疫，再移植細胞：通過抗原特異性耐受或Treg療法，將患者免疫系統(tǒng)調(diào)至更耐受狀態(tài)，然后移植工程化或封裝的β細胞。
2. 雙重防護策略：使用低免疫原工程細胞，同時結(jié)合局部免疫調(diào)控材料，盡量避免長期全身免疫抑制。

目前研究趨勢顯示，更具前景的組合方案包括：

• 封裝技術(shù) + 工程化細胞
• 基因編輯細胞 + 局部免疫調(diào)節(jié)材料
• 免疫耐受誘導 + β細胞移植
• 或多種策略的三重組合

總結(jié)：未來的治療方案將更傾向于根據(jù)患者具體情況制定個性化組合方案，以兼顧安全性和長期療效。

結(jié)語：干細胞療法的未來，不只在“創(chuàng)造細胞”，更在“保護細胞”

如今科學界已經(jīng)能夠成熟地從干細胞中制造出具有功能的 β 細胞，但真正能否讓 1 型糖尿病進入“可逆時代”，關鍵不在于制造，而在于保護。

保護β細胞不被免疫系統(tǒng)攻擊，是整個治療體系的基石。好消息是，隨著封裝材料的升級、基因工程技術(shù)的成熟以及免疫調(diào)控手段的不斷進步，這道難題正被一步步拆解。

干細胞治療1型糖尿病的未來，已經(jīng)從“可能”走向“可期”。真正安全、持久、個體化的細胞替代療法，也正在逐漸形成輪廓。

參考資料：

[1]Hassanein A, Akhtar S. Recent advances in stem cell-based therapies for type 1 diabetes: A glimpse into the future. Biomol Biomed. 2025 Mar 19;26(1):5-23. doi: 10.17305/bb.2025.12222. PMID: 40116625; PMCID: PMC12499549.

[2]Karaoglu IC, Duymaz D, Rashid MM, Kizilel S. Immune-evasive beta cells in type 1 diabetes: innovations in genetic engineering, biomaterials, and computational modeling. Front Immunol. 2025 Aug 19;16:1618086. doi: 10.3389/fimmu.2025.1618086. PMID: 40904460; PMCID: PMC12401705.

[3]https://www.mdpi.com/2227-9059/13/2/383?utm_source=chatgpt.com

[4]Gozálvez E, Lario A, Mu?oz-Sánchez G, Lozano F. Regulatory T Cell-Based Adoptive Cell Therapy in Autoimmunity. Int J Mol Sci. 2025 Oct 23;26(21):10340. doi: 10.3390/ijms262110340. PMCID: PMC12610882.

[5]Keymeulen, B., De Groot, K., Jacobs-Tulleneers-Thevissen, D.?et al.?Encapsulated stem cell–derived β cells exert glucose control in patients with type 1 diabetes.?Nat Biotechnol?42, 1507–1514 (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-023-02055-5

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