概述：干細胞，尤其是間充質干細胞，通過其免疫調節特性成為系統性紅斑狼瘡(SLE)治療的創新策略。間充質干細胞可以通過分泌可溶性因子，調控免疫細胞；調節細胞自噬，清除凋亡細胞；分泌細胞外囊泡影響細胞間的信號傳遞這3大作用機制，減輕系統性紅斑狼瘡相關炎癥，修復受損組織，展現出治療系統性紅斑狼瘡的顯著潛力。

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種異質性自身免疫性疾病，其特征是免疫細胞異常激活、細胞因子分泌失調、自身抗體產生、細胞組織浸潤和免疫復合物形成。

抗原抗體復合物產生后，會滯留在小血管、皮膚和腎臟的基底膜區以及各種器官系統中，可能導致嚴重的多器官并發癥，比如可累及血液系統、消化系統、肺部及心血管、眼部、皮膚黏膜、肌肉關節等，造成頰部紅斑、口腔潰瘍、關節炎、狼瘡腎炎、神經精神狼瘡等。不僅影響患者身體健康，還可能影響面部美觀。

傳統方法治療系統性紅斑狼瘡的缺點

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，傳統治療方法主要包括使用免疫抑制劑和糖皮質激素。這些藥物雖然能夠有效控制病情，但長期使用會帶來一系列副作用和并發癥。

1. 免疫抑制：傳統治療通常涉及強效免疫抑制劑，這些藥物會抑制整個免疫系統，增加患者感染的風險，尤其是機會性感染和疫苗接種后的免疫應答減弱。?
2. 副作用：長期使用糖皮質激素可能導致骨質疏松、肌肉萎縮、體重增加、高血壓、糖尿病等代謝綜合征相關的副作用，以及胃腸道潰瘍和心理健康問題。?
3. 治療抵抗性：部分患者對傳統治療方法反應不佳，可能出現疾病的反復發作和病情加重，這對于患者的生活質量和長期預后構成挑戰。?
4. 累積損傷：長期使用免疫抑制劑和糖皮質激素可能導致內臟損傷，如腎臟功能減退，以及心血管疾病的風險增加。

隨著對SLE病理生理機制的深入了解，新型治療方法如干細胞治療和生物制劑治療正在被研究和應用。這些治療方法旨在更精確地調節免疫系統，減少對正常免疫功能的抑制，同時降低副作用和治療抵抗性。

什么是間充質干細胞

間充質干細胞（mesenchymal stemcells，MSCs）是具有多譜系分化潛力的非造血干細胞，可以很容易從多種生物組織中分離和擴增，主要來源有骨髓 、脂肪組織 、臍帶和胎盤組織。

MSCs具有免疫調節，低免疫原性，修復受損組織，靶向分化，趨化性及歸巢的功能和特性，這為治療SLE
提供新的選擇。越來越多的實驗和臨床數據表明，間充質干細胞移植將是一種治療系統性紅斑狼瘡的有前途的治療策略。

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間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡3大作用機制，你都了解嗎？

1.間充質干細胞能夠分泌可溶性因子，調控免疫細胞

1.1 間充質干細胞的抑制炎癥作用

間充質干細胞（MSCs）能通過抑制巨噬細胞 、自然殺傷細胞（NK）、樹突 狀 細 胞（DC）等先天性免疫細胞的炎癥反應抑制系統性紅斑狼瘡進展。

在一項研究中發現，臍帶來源的間充質干細胞（UC-MSCs）通過上調FLT3L的表達水平促進耐受性CD1c+ DC的增殖，進而抑制SLE患者的炎癥反應^【1】。

NK是先天免疫系統和適應性免疫系統之間的橋梁，MSCs對NK的抑制作用一般通過免疫調節因子介導。

研究表明^【2.3】，骨髓來源的間充質干細胞（BM-MSCs）通過IDO和PGE2抑制IL-2誘導的NK細胞增殖，抑制NK 細胞毒性和細胞因子IFN-γ產生。

這些研究說明了間充質干細胞能夠通過調節先天性免疫細胞抑制系統性紅斑狼瘡的炎癥反應，防止系統性紅斑狼瘡進一步發展。

1.2 間充質干細胞的調控免疫細胞作用

間充質干細胞還能通過調節B細胞、T細胞等適應性免疫細胞的功能抑制系統性紅斑狼瘡進展。

研究表明，骨髓間充質干細胞能夠通過基質金屬蛋白酶剪切修飾自分泌的CCL2而抑制B細胞的活化^【4】。而臍帶間充質干細胞能夠通過TGF-β1促進Bregs表達IL-10，有效糾正SLE患者Treg/Th17/Th1的失衡，預防SLE的發生^【5】。

T細胞異?；罨?、Th1/Th2亞群失衡與SLE的發病機制有關。間充質干細胞能夠以劑量依賴性方式抑制T細胞活化，抑制狼瘡T細胞的G1/S期轉變，糾正SLE患者中異常激活的T細胞亞群。

間充質干細胞的具體功能見圖1。

2.間充質干細胞能夠調節細胞自噬，清除凋亡細胞

自噬是真核生物依靠溶酶體降解蛋白質和細胞器的過程。在SLE患者中，自噬缺陷會導致難以清除的細胞碎片和過度分泌的炎性細胞因子。

MSCs能調節自噬相關基因的mRNA和蛋白質水平，進而調控相關細胞的自噬，如mTOR、p-Akt、p-AMPK、p-ULK1、LC3BⅡ和Beclin1等。

2.1 間充質干細胞在調節自噬細胞中的作用

1. T細胞調控：研究表明，MSCs可抑制T細胞過度自噬和凋亡，與其維持T細胞線粒體穩態的能力相關，減少SLE中T細胞過度激活^【6.7】。
2. 內皮細胞保護：有研究發現，MSCs通過抑制腦微血管內皮細胞凋亡和自噬，降低神經系統病變風險^【8】；并調節肺部微血管內皮細胞的自噬，減少通透性，保護肺組織^【9】。
3. 巨噬細胞自噬抑制：基于相關文獻推斷，MSCs抑制巨噬細胞自噬，調節免疫反應，促進肺部損傷修復。
4. 骨髓細胞修復：MSCs還通過誘導骨髓細胞自噬，修復損傷細胞，可能與PI3K/AKT通路調節相關^【9】，展示其多方位的治療潛能。

間充質干細胞通過精細調節自噬，為SLE及其他免疫介導疾病的治療提供了新視角，展示了其在維持細胞平衡和組織修復中的關鍵角色。

2.2 間充質干細胞的吞噬凋亡細胞的作用

凋亡細胞（ACs）清除障礙與系統性紅斑狼瘡（SLE）的發病機制緊密相關。NF-κB信號通路的激活雖傳統上被認為促進炎癥反應，但研究揭示，此通路激活與MSCs抗炎因子釋放及免疫調控功能密切相關。

Zhang等人的一項研究成果^【10】揭示骨髓間充質干細胞衍生的microRNA-16和microRNA-21外泌體促進巨噬細胞向抗炎表型極化，增強其吞噬凋亡細胞碎片及招募調節性T細胞能力，有效緩解狼瘡性腎炎癥狀。

這些發現強調了NF-κB信號通路在SLE中的復雜作用，以及MSCs通過吞噬凋亡細胞和釋放特定miRNAs調節免疫應答，為SLE治療提供了新思路。這不僅展示了MSCs在免疫調節上的精細調控能力，也揭示了未來治療SLE的新靶點和策略。

3. 間充質干細胞分泌的細胞外囊泡影響細胞間的信號傳遞

間充質干細胞主要通過分泌細胞外囊泡進行細胞之間的信號傳遞和物質運輸。

研究發現，間充質干細胞來源的細胞外囊泡 （MSCs-EVs）可促進炎癥細胞表型（如M1巨噬細胞、DC、Th1和Th17細胞）向免疫抑制細胞表型（如M2巨噬細胞、耐受性DC和調節性T細胞）轉化，進而抑制炎癥反應，減緩SLE進一步發展^【11】。

MSCs-EVs能通過多種方式抑制T細胞的功能。如：

• 調節糖酵解和細胞因子信號通路，抑制T細胞增殖。
• 包裹miR-23a-3p和TGF-β受體2，促進CD4+T細胞分化為調節性T細胞。
• 通過p27kip1/Cdk2信號通路使T細胞周期停滯，抑制T細胞增殖，增加IL-10和TGF-β的表達，促進活化T細胞凋亡和Treg細胞生成。

MSCs-Exo是最常見的MSCs-EVs類型，能影響MSCs 和免疫細胞之間的信號傳遞。MSCs-Exo的表面標記物有CD8，CD9，CD44，CD73和CD90，參與細胞遷移、免疫應答、細胞分化、抗原提呈等過程。

MSCs-Exo的作用：

• 研究發現，骨髓間充質干細胞外泌體miR-146a-5p能夠下調IRAK1表達，調節Th17/Treg細胞比例，減少促炎細胞因子^【12】。
• MSCs-Exo通過TGF-β/Smad信號通路抑制NK細胞增殖和激活，降低IFN-γ和TNF-α釋放，減輕炎癥^【12】。
• 通過tsRNA-21109抑制巨噬細胞M1極化，改善腎炎和其他關鍵器官損傷，緩解SLE病情^【14】。
• 促進血管重建，緩解神經炎癥。

綜上，MSCs-EVs通過復雜的免疫調節機制，展現出在SLE治療中的巨大潛力。通過細致調節免疫細胞功能和極化狀態，MSCs-EVs提供了一種精準干預SLE炎癥和組織損傷的新路徑。

結論

綜上所述，間充質干細胞可以通過分泌可溶性因子，調控免疫細胞；調節細胞自噬，清除凋亡細胞；分泌細胞外囊泡影響細胞間的信號傳遞的作用機制參與系統性紅斑狼瘡患者的治療。

這些綜合機制協同作用，使間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡患者療效大大提高，改善了患者的生存質量和預后。未來，干細胞治療可能會繼續發展，包括改進干細胞的制備工藝、優化治療方案以及探索干細胞治療與其他治療方法的聯合應用。隨著研究的深入，干細胞治療有望為系統性紅斑狼瘡患者提供更多的治療選擇。

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