2019年3月，哥倫比亞洛斯安第斯大學在行業期刊《干細胞轉化醫學》上發表了一篇關于《臍帶來源的間充質基質細胞 (MSC) 治療膝關節骨關節炎》的一項隨機對照 I/II 期試驗結果。

在這項I/II期試驗 (NCT02580695) 發現，重復進行臍帶間充質干細胞（UC-MSC）治療在膝關節骨關節炎中是安全的，并且在1年隨訪中優于活性對照藥物組和單次干細胞給藥組。

什么是骨關節炎？

骨關節炎 (OA) 是最常見的關節疾病，主要影響關節的軟骨、骨質和周圍組織。隨著年齡的增長，關節軟骨逐漸磨損，導致關節功能障礙、疼痛和炎癥。骨關節炎是最常見的關節疾病之一，尤其在老年人中更為普遍。

這造成了沉重的社會負擔，因為醫療成本上升以及勞動力過早退休?。然而，盡管經過數十年的研究，卻并未出現真正能改善骨關節炎病情的藥物，而且藥物干預的臨床效果仍然持續時間很短。

因此，目前的目標轉向開發更新的基于細胞的療法。最初嘗試利用自體軟骨細胞修復關節，因此需要手術采集和植入，而這一嘗試已部分被間充質干細胞 (MSCs) 的使用所取代，因為MSCs既有自我更新和擴增的能力，又具有與組織修復特性相關的炎癥依賴性歸巢機制。

目前干細胞療法也在彌漫性膝關節骨關節炎患者中得到評估。由于我們和其他人已經證明臍帶間充質干細胞(UC-MSC) 比骨髓間充質干細胞表現出更高的克隆形成、增殖和遷移潛力，并且相關軟骨形成因子的分泌也得到改善。因此人們對UC-MSC作為適用于同種異體MSC療法的更有效細胞來源的興趣日益濃厚。已有超過3,000名患者因不同病癥接受了同種異體干細胞治療，尚未報告與同種異體反應相關的事件。

因此，研究人員決定在I/II期對照、隨機、三盲試驗中測試這種易于獲取且特征明確的間充質干細胞來源，比較在膝關節骨關節炎患者中單次或雙次關節內注射臍帶間充質干細胞與經批準的粘液補充治療，進行療效比較評估。

間充質干細胞重復注射治療骨關節炎患者療效評估

方法：篩選了40名患者，然后通過電子數據錄入系統將29名患者以1:1:1的比例隨機分配到三個研究組中：

• 在基線和6個月時接受膝關節內注射HA（對照組，n=8）
• 在基線和6個月時接受臍帶間充質干細胞（MSC-2組，n=9）
• 或在基線時僅接受臍帶間充質干細胞，然后在6個月時接受安慰劑注射。（MSC-1組，n=9）（圖1）

結果

1.臨床效果

• 重復劑量MSC組在減輕疼痛方面表現出顯著優勢。
• 在12個月的隨訪中，與對照組相比，MSC-2治療組的WOMAC-A(疼痛分量表) 達到顯著較低的水平。
• 對于總WOMAC，MSC-2組在12個月時的得分也顯著低于對照組。
• 同樣，MSC-2治療組的VAS顯著低于對照組。
• 未檢測到功能分量表和SF-36的變化。?（如圖2）

• 在整個研究過程中，當及時跟蹤每個組的癥狀發展時，只有接受干細胞治療的患者的疼痛和功能較基線有顯著改善，而接受對照組治療的患者則相反（圖3A?-3C）。
• 12個月后，MSC-2組患者的疼痛減輕了86%，殘疾減輕了89%，而對照組患者分別為38%和50%。
• 值得注意的是，我們的對照組在6個月時疼痛、功能和總WOMAC均失去效果，僅在第二次注射HA后才重新獲得改善。MSC-1組在整個第9個月都顯示出持續改善。相比之下，MSC-2組的WOMAC和VAS均穩步改善，直到研究終點。

當比較試驗中患者在研究終點達到反應者狀態的頻率時，發現重復干細胞治療組中的所有個體都是反應者，而對照組的患者這一比例為62.5%，這種趨勢并不顯著（圖3D）。

2.安全性結果

試驗期間未出現嚴重不良事件、死亡、永久性殘疾、腫瘤或化膿性關節炎病例。與關節內注射相關的最常見不良事件是急性滑膜炎。首次注射一周后，細胞治療組出現輕度至中度癥狀性膝關節積液的幾率高于對照組，但沒有顯著差異。

疼痛是第二常見的不良事件，但各組之間沒有統計學差異。兩種不良事件都是短暫的，休息和口服對乙酰氨基酚即可緩解。沒有病例或對照組需要住院或關節穿刺術。（如圖4）

討論

本試驗檢查了對有癥狀的膝關節骨關節炎患者單次和重復注射UC-MSCs的安全性和有效性，并與關節內注射透明質酸（HA）進行了比較。據我們所知，這是首次對膝關節骨關節炎中的臍帶間充質干細胞進行研究，也是首次對關節內重復注射干細胞進行試驗。

在研究隨訪結束時（12個月），與HA相比，重復UC-MSC關節內注射組在總WOMAC、疼痛成分和VAS方面經歷了顯著的臨床變化。與基線相比，與對照HA組相比，只有MSC組的患者在6個月和12個月的隨訪中疼痛和殘疾狀況顯著改善。

事實上，在本試驗中，細胞療法的VAS評分對臨床反應的影響大小達到了0.81，證明干細胞對癥狀的影響很大。

根據最近的薈萃分析，這種效果超過了關節內注射安慰劑或HA的通常報告結果。在某種程度上，強調了這些效果的是，所有 (100%) MSC-2組患者在6個月和12個月時都達到了OARSI臨床反應者狀態。通常只有在初始（ 3-6個月）隨訪期間接受關節內注射類固醇或HA的患者中50%-60%才能達到這一水平。我們自己的數據證實了這一趨勢，但沒有達到顯著性。綜上所述，我們的研究結果表明臍帶間充質干細胞治療的臨床效果超出了膝關節骨關節炎大多數治療方法所預期的安慰劑效應。

結論

通過隨機對照I/II期試驗，研究證實了間充質基質細胞注射在改善患者疼痛、功能和生活質量方面的顯著效果，同時也展示了其良好的安全性。希望這些研究成果能夠推動間充質基質細胞在臨床上的廣泛應用，為膝關節骨關節炎患者帶來新的希望和治療選擇。

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參考資料：

Jose Matas, Mario Orrego, Diego Amenabar, Catalina Infante, Rafael Tapia-Limonchi, Maria Ignacia Cadiz, Francisca Alcayaga-Miranda, Paz L. González, Emilio Muse, Maroun Khoury, Fernando E. Figueroa, Francisco Espinoza, Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) for Knee Osteoarthritis: Repeated MSC Dosing Is Superior to a Single MSC Dose and to Hyaluronic Acid in a Controlled Randomized Phase I/II Trial,?Stem Cells Translational Medicine, Volume 8, Issue 3, March 2019, Pages 215–224,?https://doi.org/10.1002/sctm.18-0053

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