神經干/祖細胞移植治療慢性脊髓損傷的臨床研究進展

慢性脊髓損傷 (SCI) 是一種破壞性疾病，會導致嚴重的神經功能障礙和社會負擔。它繼續根據癥狀進行管理，并且沒有為其治療設計出真正的治療策略。在實驗性SCI模型中用于治療慢性SCI的神經干/神經祖細胞 (NSCs/NPC) 不僅可以替代丟失的細胞并使損傷部位的軸突再生，還可以支持它們的生長并提供神經保護因子。目前，世界范圍內正在進行多項使用神經干/神經祖細胞的臨床研究。神經干/神經祖細胞也有可能分化成所有三種神經膠質細胞譜系，以再生神經回路、使脫髓鞘的軸突脫髓鞘并為內源性細胞提供營養支持。

介紹

嚴重的創傷性脊髓損傷 (SCI) 會破壞長的下行和上行神經纖維以及白質束的定向神經膠質框架，從而導致運動、感覺和自主功能的喪失。隨后反應性組織疤痕和囊性空洞的形成導致軸突再生生長的分子和物理障礙的發展以及慢性 SCI 的長期神經功能缺陷。

據估計，全世界每年有250,000至500,000人受到SCI影響。得益于旨在防止SCI造成衰弱的長期影響的計劃，許多受影響的人仍然健康且富有成效。雖然這些護理方面的進步是巨大的，但仍然迫切需要可以改善長期脊髓損傷患者修復過程和康復的治療方法。盡管進行了廣泛的研究，但尚未開發出有效的治療方法來修復慢性SCI。

各種細胞群可用于治療SCI實驗模型中的慢性SCI。目前世界各地正在進行多項使用干細胞的臨床試驗。在這些試驗中，使用外源性神經干細胞 (NSC) 的療法似乎特別有前途，因為這些細胞能夠分化成所有三種神經膠質細胞譜系，從而允許神經回路再生、裸露軸突脫髓鞘和內源性細胞的營養支持。

本文討論了在未來十年內具有最大轉化潛力的關鍵神經干細胞和神經祖細胞 (NSC/NPC) 技術。

神經干/神經祖細胞的特征

神經干細胞是自我更新的多能細胞，最初產生放射狀神經膠質祖細胞，在胚胎發育過程中產生所有動物神經系統的神經元和神經膠質細胞。一些神經祖細胞干細胞保留在成年脊椎動物大腦的高度受限區域，以在整個生命過程中產生神經元。NSC的主要特征在于它們能夠分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞。

神經祖細胞是中樞神經系統的祖細胞，它們產生存在于中樞神經系統中的膠質細胞和神經元細胞類型。NPC不會生成非神經細胞。相反，NPC可以通過胚胎干細胞或 iPSC的分化在體外產生，它們源自成年成纖維細胞或血細胞。NPC移植到受傷的脊髓后可能分化為神經細胞，以替代丟失或受損的細胞，提供營養支持，恢復連通性，并促進再生。

NSC是多能細胞，可以無限地自我更新和增殖，產生最終分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞的后代細胞。NSC的非干細胞后代稱為NPC。與NSC不同，NPC具有增殖和分化為多種細胞類型的能力。因此，它們可以是單能的、雙能的或多能的。與干細胞不同，NPC的顯著特征是其有限的增殖能力和無法自我更新。

神經干/神經祖細胞移植治療慢性脊髓損傷的細胞療法

基于細胞的慢性SCI治療的兩個主要目標是替換丟失或受傷的細胞，如神經元和少突膠質細胞，并為細胞提供支持或增強病變內細胞提供神經保護和促進再生能力的微環境。神經干/神經祖細胞有能力在損傷部位替換丟失的細胞并使軸突再生髓鞘，并為它們提供支持性生長和神經保護因子。

神經干/神經祖細胞可分化為神經元、少突膠質細胞和星形膠質細胞。移植的神經干/神經祖細胞在慢性SCI損傷中存活，空腔減少并促進軸突再生。此外，分化的少突膠質細胞促進軸突的髓鞘再生。分化的運動神經元和中間神經元在宿主細胞和移植細胞之間形成新的神經元回路，以形成新的突觸連接。還支持分化的星形膠質細胞提供新的血管化和支持性生長/神經保護因子。

有關神經干/神經祖細胞治療慢性脊髓損傷的實驗和臨床研究

2022年12月搜索了PubMed/Medline數據庫 [搜索策略：“（神經干細胞）OR（神經祖細胞）AND（慢性 SCI）”]。SCI后4周內關于細胞移植的文章被排除在分析之外，關于其他形式的沒有神經干/神經祖細胞的細胞移植的文章以及那些缺乏描述運動功能恢復結果的文章也是如此。總共初步確定了184篇文章，并根據上述標準最終選擇了16篇文章。綜述10篇，臨床移植6篇（表1，表2)。

表1：神經干細胞移植治療慢性脊髓損傷的臨床試驗

作者，年份	研究題目	細胞移植時機	受傷部位	細胞療法	細胞來源	給藥途徑	組合	結果
柯蒂斯等人，2018 年	神經干細胞移植治療慢性脊髓損傷的首次人體 I 期研究	慢性的	Th2-T12	神經干細胞 (NSI-566)	人體脊髓	移植到受傷的脊髓中		移植到患者脊柱損傷部位的NSI-566可以安全地進行。
列維等人，2019 年	慢性頸椎脊髓損傷人神經干細胞移植多中心研究的臨床結果	慢性（4-24 個月）	C5-7	神經干細胞 (HuCNS-SC) ?	人腦	移植到受傷的脊髓髓內 徒手（手動）移植		隊列 I 和隊列 II 在接受治療的參與者中表現出上肢運動評分 (UEMS) 和力量、敏感性和握力分級重新定義評估 (GRASSP) 運動增益的趨勢。
列維等人，2018 年	慢性頸胸脊髓損傷中人神經干細胞髓內移植的新出現安全性	慢性的	C5-7 Th2-T12	神經干細胞 (HuCNS-SC) ?	人腦	移植到受傷的脊髓髓內 徒手（手動）移植		手動注射技術是安全可行的。
Ghobrial 等人，2017年	人類神經干細胞移植治療慢性頸椎脊髓損傷：II 期臨床試驗 12個月時的功能結果	慢性的	頸椎/ 胸椎	神經干細胞 (HuCNS-SC) ?	人腦	移植到受傷的脊髓髓內 徒手（手動）移植		整體平均功能結果測量的改進。
Moviglia 等人，2009年	細胞聯合療法治療慢性脊髓損傷患者臨床效果病例報告	慢性的	頸椎/ 胸椎	自體神經干細胞		供血動脈輸液	骨髓單個核細胞 效應T細胞	八名患者中有五名從 ASIA A演變為ASIA D。
Moviglia 等人，2006年	慢性脊髓損傷細胞治療聯合方案。 2例患者電功能恢復報告	慢性的	頸椎/ 胸椎	自體神經干細胞	骨髓間充質干細胞	供血動脈輸液	神經康復	對慢性脊髓損傷的修復有效。

表2：神經干細胞移植治療慢性脊髓損傷文獻綜述

作者，年份	研究題目
Yousefifard 等人，2016 年	用于脊髓損傷治療的神經干/祖細胞移植；系統回顧和薈萃分析
普拉特等人，2020 年	脊髓損傷干細胞臨床試驗：美國研究簡評
金等, 2016	神經祖細胞移植治療慢性脊髓損傷
Vancamp 等人，2020 年	甲狀腺激素和神經干細胞：修復大腦和脊髓損傷后的潛力
萊恩等人，2017 年	提高脊髓損傷后神經祖細胞移植的治療效果
簡而言之，2012	慢性脊髓損傷中的人類神經干細胞
Tsuji 等人，2019	簡明回顧：為基于誘導多能干細胞的脊髓損傷干預的首次人體研究奠定基礎
Dalamagkas 等人，2018 年	慢性脊髓損傷的轉化再生療法
Nagoshi 等人，2020 年	使用 iPSC 技術對脊髓損傷進行再生治療
鈴木和酒井，2021 年	慢性脊髓損傷干細胞治療的當前概念

神經干/神經祖細胞治療慢性脊髓損傷的臨床研究

我們展示了納入的慢性SCI臨床研究的特征表1。移植的神經干/神經祖細胞是自體NSI-566和HuCNS-SC?細胞。細胞來源是骨髓間充質干細胞 (MSC) 以及來自人脊髓和大腦的細胞。所有的文章都表明，在患者脊髓損傷部位移植神經干/神經祖細胞是可以安全進行的。

此外，包括徒手移植和在供血動脈內輸注在內的注射技術是安全可行的。一份病例報告顯示，八名患者中有五名從ASIA（美國脊髓損傷協會）A 級演變為 ASIA D。據報道，注射 HuCNS-SC^?細胞可改善總體平均功能結果指標。

神經干/神經祖細胞治療慢性脊髓損傷的文獻總結

我們列出了關于神經干/神經祖細胞移植治療慢性脊髓損傷的評論文章表2。這些文章回顧了許多治療慢性SCI的治療方法，許多研究報告說，細胞移植在重建受損脊髓的結構方面提供了最大的希望。大多數正在進行的臨床試驗都是針對急性至亞急性SCI；然而，有幾個也包括慢性期表2。一些文章表明，移植的神經干/神經祖細胞具有很強的分化成神經細胞的能力，并且保留了生長因子和再生分子的分泌功能。然而，有兩篇文章指出，僅移植神經干/神經祖細胞后運動功能的恢復相當困難。幾篇評論文章提到，除了慢性脊髓損傷中的神經干/神經祖細胞移植外，聯合治療可能是使用藥物管理和康復的適當策略。

目前神經干/神經祖細胞治療慢性脊髓損傷的主要問題所在

一些論文回顧了源自人類iPSC的神經干/神經祖細胞的安全問題及其解決方案。主要的安全問題是腫瘤形成的風險。一篇文章列出了提高源自人類iPSC的神經干/神經祖細胞安全性所涉及的五個關鍵問題。

• 第一，不要使用基因不穩定的人類 iPSC；
• 第二，防止未分化的多能細胞污染；
• 第三，防止祖細胞轉化為腫瘤；
• 第四，盡量減少分化抗性異常細胞增殖的風險；
• 第五，移植后去除任何異常細胞。

目前正在進行的針對使用神經干/神經祖細胞移植治療慢性脊髓損傷的臨床試驗

我們列出了目前正在進行的針對慢性SCI的臨床試驗，這些試驗使用神經干/神經祖細胞表3。所有正在進行的臨床試驗都是在臨床前研究取得良好結果的基礎上開始的。在慢性SCI中，目前正在進行1期和2期研究，以使用含有產物的自體新鮮干細胞或MSC移植神經干/神經祖細胞。只有NCT02688049研究將NeuroRegen支架移植到 NSCs/NPCs。

表3：目前正在進行的臨床試驗針對使用神經干/神經祖細胞移植治療慢性脊髓損傷 ( https://www.clinicaltrials.gov/ )。

標識符	研究題目	階段	受試者 （參加者）	細胞療法	給藥途徑	組合
NCT04205019	脊髓損傷中的安全干細胞	階段1	10	Neuro-Cells（自體新鮮干細胞產品）	鞘內
NCT02688049	NeuroRegen Scaffold ?聯合干細胞 修復慢性脊髓損傷	第一階段 第二階段	30	具有間充質干細胞的神經干細胞	移植到受傷的脊髓中	神經再生支架
NCT01772810	人脊髓源性神經干細胞移植治療慢性脊髓損傷的安全性研究	階段1	8個	人脊髓來源的神經干細胞	手術植入

結論

目前，許多臨床和實驗研究在慢性脊髓損傷中神經干/祖細胞治療的功能改善方面顯示出積極的結果。人類慢性脊髓損傷試驗仍然存在一些固有的局限性。然而，在基礎研究和臨床試驗中已經報道了有希望的結果。我們相信，神經干/祖細胞療法將在不久的將來為慢性脊髓損傷患者提供所需的徹底治療。

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