背景

中風(fēng)是第二大最常見(jiàn)的死亡原因，也是導(dǎo)致成人長(zhǎng)期殘疾的主要原因。細(xì)胞療法改善早期腦損傷，或可能會(huì)通過(guò)以下機(jī)制促進(jìn)中風(fēng)的后續(xù)恢復(fù)，這些機(jī)制包括通過(guò)分泌細(xì)胞因子、生長(zhǎng)和其他損傷反應(yīng)因子來(lái)調(diào)節(jié)炎癥、神經(jīng)可塑性和新血管形成。

先前的臨床研究已經(jīng)探索了神經(jīng)干細(xì)胞移植在早期亞急性或慢性階段給藥的安全性和可行性。主要在中風(fēng)后數(shù)天至數(shù)周的亞急性期，靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)注射骨髓或各種外周血衍生細(xì)胞，旨在通過(guò)全身作用調(diào)節(jié)早期繼發(fā)性腦損傷。這已在幾項(xiàng)小型可行性研究和兩項(xiàng)規(guī)模不足以可靠地確定療效的已完成隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)行了探索。在慢性中風(fēng)中，已經(jīng)探索了各種類(lèi)型的同種異體細(xì)胞的腦內(nèi)遞送。

人類(lèi)神經(jīng)干細(xì)胞系CTX0E03可改變局部炎癥反應(yīng)，并在動(dòng)物模型中促進(jìn)中風(fēng)后宿主細(xì)胞神經(jīng)發(fā)生和肢體缺血后宿主細(xì)胞血管生成。CTX0E03細(xì)胞在大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞后4周注射，顯示出劑量依賴(lài)性和植入部位行為結(jié)果依賴(lài)性改善以及宿主紋狀體血管生成和神經(jīng)發(fā)生增加的組織學(xué)證據(jù)。臨床前觀察表明，植入的 CTX0E03細(xì)胞可增強(qiáng)體內(nèi)組織修復(fù)。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療中風(fēng)患者后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)

在一項(xiàng)I期安全性試驗(yàn)中，11名在缺血性卒中后出現(xiàn)穩(wěn)定、中度至重度功能性神經(jīng)功能障礙的患者接受了 CTX0E03細(xì)胞腦內(nèi)植入，平均耗時(shí)30個(gè)月，劑量高達(dá)2000萬(wàn)個(gè)細(xì)胞。在植入后長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月內(nèi)未觀察到與細(xì)胞相關(guān)的安全問(wèn)題，并且在一些患者中觀察到適度的神經(jīng)和功能改善。植入后長(zhǎng)達(dá)8年的持續(xù)隨訪(fǎng)未發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞相關(guān)的安全問(wèn)題。

我們進(jìn)行了當(dāng)前的CTX0E03細(xì)胞植入研究，以探索在中風(fēng)恢復(fù)的早期階段對(duì)手臂運(yùn)動(dòng)功能的影響，獲得進(jìn)一步的安全數(shù)據(jù)并評(píng)估多中心招募的實(shí)用性。

2016年8月20日，英國(guó)格拉斯哥大學(xué)在國(guó)際期刊《The Lancet》上發(fā)布了一篇《慢性缺血性卒中 （PISCES） 患者的人神經(jīng)干細(xì)胞：一項(xiàng) 1 期首次人體研究》的研究結(jié)果。

方法

我們進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、多中心研究，以研究在2至13個(gè)月前發(fā)生的幕上缺血性卒中同側(cè)立體定向紋狀體內(nèi)注射2000萬(wàn)個(gè)CTX0E03細(xì)胞后弱臂的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。

患者于2014年7月至2016年8月期間入組并接受治療，并于2017年8月完成隨訪(fǎng)。在接受資格篩選的41名患者中，23名進(jìn)行了細(xì)胞注射。一名患者在12個(gè)月的隨訪(fǎng)前死亡（第241天不明原因敗血癥），另外兩名患者未參加12個(gè)月的隨訪(fǎng)。所有23名患者均成功植入CTX0E03DP。

結(jié)果

23名患者在中風(fēng)后的中位時(shí)間為7個(gè)月，在八家英國(guó)醫(yī)院接受了細(xì)胞植入。23名參與者中有1名在3個(gè)月時(shí)提高了預(yù)先指定的 ARAT子測(cè)試水平，3名參與者在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)有所改善。ARAT的改善僅見(jiàn)于那些在基線(xiàn)時(shí)有殘余上肢運(yùn)動(dòng)的患者。觀察到短暫的程序不良反應(yīng)，但在長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的隨訪(fǎng)中沒(méi)有發(fā)生與細(xì)胞相關(guān)的不良事件。兩例死亡與試驗(yàn)程序無(wú)關(guān)。

主要結(jié)果：在3個(gè)月時(shí)，一名患者在ARAT項(xiàng)目2上表現(xiàn)出≥2分改善。三名患者在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出反應(yīng)：一名在6個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出反應(yīng)的患者在12個(gè)月時(shí)沒(méi)有達(dá)到反應(yīng)，但在其他ARAT測(cè)試項(xiàng)目（5cm³和7.5cm³塊）。

次要結(jié)果：7/23名患者在最后一次觀察時(shí)總ARAT評(píng)分有所改善，個(gè)體改善范圍在1到54分之間。五名 (22%) 患者達(dá)到改善≥6分的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。沒(méi)有參與者表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中定義的 NIHSS總分發(fā)生10分或更多分的變化，因此從中省略了這一點(diǎn)表2; 然而，只有四名參與者的基線(xiàn)NIHSS>10。在12個(gè)月時(shí)，8/20名參與者的Barthel指數(shù)變化≥9分，但無(wú)法在基線(xiàn)得分為95或100（上限）的6名受試者中進(jìn)行評(píng)估。僅對(duì)10名參與者進(jìn)行了Fugl-Meyer 運(yùn)動(dòng)評(píng)分，其中3名參與者改善了≥10分。在12個(gè)月時(shí)，7/20名參與者的mRS改善了≥1級(jí)（詳情見(jiàn)表2)。

討論

腦內(nèi)CTX0E03人神經(jīng)干細(xì)胞注射的第二項(xiàng)研究在幾個(gè)重要方面擴(kuò)展了初始臨床數(shù)據(jù)。

首先，證實(shí)了多中心臨床研究的可行性。冷凍細(xì)胞產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)是一項(xiàng)重要的技術(shù)發(fā)展，因?yàn)榈谝淮沃酗L(fēng)干細(xì)胞試驗(yàn) (PISCES-1) 試驗(yàn)?zāi)軌驅(qū)崿F(xiàn)這一點(diǎn)。

其次，2000萬(wàn)細(xì)胞劑量的額外安全性數(shù)據(jù)證實(shí)，在男性和女性參與者中，在長(zhǎng)達(dá)1年的隨訪(fǎng)中幾乎沒(méi)有潛在的細(xì)胞相關(guān)不良事件，而且年齡范圍比之前研究的更廣泛。

第三，已經(jīng)確定了在中風(fēng)后較早時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行招募的可行性。在之前的PISCES-1研究中，從中風(fēng)到細(xì)胞植入的中位時(shí)間為30個(gè)月，而本研究為7.5個(gè)月。

最后，關(guān)于功能結(jié)果測(cè)量的探索性數(shù)據(jù)表明，預(yù)期功能有用的臨床改善發(fā)生率較低的人群中的反應(yīng)率足以證明進(jìn)一步的臨床研究是合理的，而且上肢功能測(cè)量的反應(yīng)率可能很差中風(fēng)后基線(xiàn)評(píng)估中完全沒(méi)有上肢運(yùn)動(dòng)的患者中位數(shù)為7.5個(gè)月。

總結(jié)

總之，PISCES-2提供了額外的數(shù)據(jù)來(lái)支持神經(jīng)干細(xì)胞移植治療中風(fēng)患者多中心臨床試驗(yàn)。在基線(xiàn)時(shí)具有殘余上肢運(yùn)動(dòng)功能的患者中觀察到手臂運(yùn)動(dòng)的功能相關(guān)改善。有必要在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。

參考資料：Kalladka D, Sinden J, Pollock K, Haig C, McLean J, Smith W, McConnachie A, Santosh C, Bath PM, Dunn L, Muir KW. Human neural stem cells in patients with chronic ischaemic stroke (PISCES): a phase 1, first-in-man study. Lancet. 2016 Aug 20;388(10046):787-96. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30513-X. Epub 2016 Aug 3. PMID: 27497862.

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