骨科疾病：是指影響骨骼、關節、肌肉、肌腱、韌帶、神經等運動系統的一系列疾病。這些疾病可以是先天性的、后天獲得性的、因勞損或退化等原因引起的。

創傷疾病：是指由外力作用于人體所引起的組織或器官的損傷，包括機械性、物理性、化學性等多種因素導致的損傷。這些損傷可以是開放性的（皮膚破損），也可以是閉合性的（皮膚完整）。

干細胞外泌體療法治療骨科疾病和創傷疾病

干細胞外泌體療法治療斷裂

骨折是最常見的大器官外傷，大約10%無法正常愈合。骨折愈合涉及合成代謝組織膨脹階段和分解代謝組織重塑階段，該階段受干細胞、先天性和適應性免疫功能以及穩定性等多種因素控制。骨折的生物藥物治療可以局部給予（例如骨形態發生蛋白，BMP）或全身給予（例如甲狀旁腺激素，PTH）。作為一種有前途的替代方案，用于骨折愈合的外泌體療法主要利用骨髓來源的MSC作為細胞供應者（表1）。

間充質干細胞來源的外泌體如何促進骨折愈合的推測機制如下。

• 首先，骨修復的進展需要多種細胞，例如炎癥階段的炎癥細胞、纖維血管階段的內皮和間充質祖細胞、骨??形成期間的成骨細胞和軟骨細胞、以及骨痂重塑期間的破骨細胞。
• 其次，大多數這些細胞可以攝取外泌體，特別是成骨細胞和血管內皮細胞，它們與骨折愈合最相關。
• 最后，外泌體吸收后，受體細胞的基因表達被改變，從而激活各種信號通路（圖1a），引起各種細胞和組織反應（圖1b）并最終改善骨折愈合。

干細胞外泌體療法治療骨關節炎

骨關節炎 (OA) 是成人最常見的關節疾病，也是成人活動受限的最常見原因，影響全球約2.4億患者。OA的病理學已經從被視為僅限軟骨發展為影響整個關節所有組成部分的多組織疾病，包括骨、滑膜、肌肉、韌帶和關節周圍脂肪。臨床試驗已成功揭示了可阻止結構進展（例如組織蛋白酶K和Wnt抑制劑）或減輕 OA疼痛（例如神經生長因子抑制劑）的全身化合物。作為骨關節炎的潛在治療選擇，大多數MSC衍生的外泌體療法在體外模型中都使用軟骨細胞作為靶標。這些MSC可能源自多種組織，如骨髓、滑膜、牙齦和髕下脂肪墊 (IPFP)。

一些關注軟骨形成的研究表明對miRNA的作用特別感興趣。吳等人發現IPFPMSC衍生的外泌體通過 miR100-5p調節的mTOR自噬途徑抑制，保護骨關節炎小鼠的關節軟骨免受損傷并改善步態異常。由于在診所內通過關節鏡手術很容易從骨關節炎患者體內回收人類IPFP，因此這種類型的外泌體療法可能會簡化并加速從實驗室到臨床的過程。

其他研究不僅關注軟骨形成，還關注骨關節炎治療期間的抗炎和免疫調節。例如，MSC來源的外泌體在體外抑制炎癥因子、谷氨酰胺代謝活性相關蛋白、谷氨酰胺和GSH/GSSG比值，同時在體內改善小鼠的軟骨細胞功能、組織炎癥和運動能力，從而緩解骨關節炎進展。

目前，還沒有一種“一刀切”的藥物可以適合所有骨關節炎患者。緩解OA疾病的藥物 (DMOAD) 可能成為下一代骨關節炎治療方法。間充質干細胞衍生的外泌體治療OA與DMOAD一致是非常有價值和相關的：兩者都能夠靶向炎癥細胞因子、基質降解酶和Wnt通路。因此，DMOAD開發的新興方法，例如基于miRNA的模式和靶向細胞衰老，也可能用于完善間充質干細胞外泌體治療骨關節炎。

干細胞外泌體療法治療脊髓損傷

創傷性脊髓損傷（SCI）是一個毀滅性的全球健康問題，給患者和社會帶來重大的功能和經濟負擔。SCI的病理生理學包括機械創傷引起的原發性損傷和以細胞凋亡、水腫、缺血、炎癥細胞浸潤和興奮性毒性為特征的繼發性級聯損傷。盡管進行了手術干預，但涉及藥物治療的臨床研究可大致分為神經保護性治療或神經再生性治療。針對上述機制鏈的每個事件，間充質干細胞和神經干細胞衍生的外泌體療法都可以對脊髓保護和再生產生有益的影響。

一些研究小組以神經元細胞死亡為目標。馬等人研究表明，胰島素樣生長因子 1 (IGF-1) 刺激的 NSC 衍生的外泌體可以抑制神經元凋亡，同時通過miR-219a-2-3p/YY1途徑促進SCI后的功能恢復。或者，Zhang等人。發現蛛網膜下腔注射NSC來源的外泌體可以通過miR-374-5p/STK-4軸激活自噬來抑制神經元細胞凋亡，從而增強SCI的功能恢復。

干細胞外泌體療法治療肌肉和肌腱撕裂

肌肉和肌腱撕裂可能由急性創傷（例如骨折）或慢性過度使用（例如運動損傷）引起。肌肉拉傷和肌腱撕裂的愈合遵循典型的傷口愈合過程，包括炎癥、增殖和重塑階段。已經嘗試了多種非手術策略來改善愈合，包括基于細胞和生長因子的療法。以下概念驗證研究表明MSC衍生的外泌體可能成為下一代肌肉骨骼治療方法。

在大量肩袖撕裂的大鼠模型中，外泌體療法可以預防肌肉萎縮、炎癥和血管化。在慢性肩袖撕裂的兔模型中，外泌體療法可以防止脂肪浸潤并改善生物力學特性。另一組報告稱，骨髓間充質干細胞衍生的外泌體可以增加重建后肩袖的斷裂載荷和剛度，誘導肩袖端點周圍的血管生成，并促進肌腱-骨界面的生長。

干細胞外泌體療法治療其他骨科疾病

骨質疏松癥是一種代謝性骨病，其特點是骨密度低和骨結構弱化，從而增加了骨折的風險。在一項細胞研究中，脂肪間充質干細胞衍生的外泌體可拮抗缺氧/血清剝奪誘導的骨細胞凋亡和骨細胞介導的破骨細胞生成。進一步的動物研究發現，臍帶間充質干細胞衍生的外泌體可通過miR-1263/Mob1/Hippo通路抑制骨髓間充質干細胞凋亡并預防廢用性骨質疏松癥，通過miR-2110和miR-328-3p改善脛骨密度并逆轉雌激素缺乏性骨質疏松癥。

與SCI相比，周圍神經損傷（如坐骨神經損傷）更為常見。研究表明，脂肪間充質干細胞衍生的外泌體可以靶向神經元，在體外促進神經元的神經突生長，在體內促進軸突再生和步行行為。經LPS預處理的間充質干細胞衍生外泌體可通過促進體外M2巨噬細胞極化來靶向炎癥細胞，并加速體內周圍神經再生。

椎間盤（IVD）退化是導致下背痛的主要原因，也是全球殘疾總生存年數的主要傷害。其分子過程包括細胞外基質（ECM）變性、炎癥、氧化應激、細胞凋亡、衰老和自噬能力下降。新出現的外泌體療法試圖解決這些問題。

• Cheng等人證實，椎間盤內注射骨髓間充質干細胞衍生的外泌體可抑制髓核細胞（NPC）凋亡，并通過外泌體miR-21緩解IVD退化。除了細胞死亡和線粒體損傷外，間充質干細胞衍生的外泌體還能抑制NPCs中的氧化應激。由于IVD變性和OA具有共同的分子疾病譜，利用間充質干細胞衍生的外泌體治療OA的積極結果可作為IVD變性研究的參考。

股骨頭壞死（ONFH）又名股骨頭缺血性壞死，是一種影響年輕人的致殘性疾病，通常會導致全髖關節置換術。糖皮質激素（GC）誘導的骨壞死是股骨頭壞死（ONFH）最常見的病因之一，其發病機制表現在兩個方面：股骨頭供血受損和成骨活性減弱。

• Liu等人研究發現，iPSC衍生的間充質干細胞外泌體可通過PI3K/Akt 通路促進血管生成和骨生成，從而預防GC誘導的ONFH。

總結

干細胞外泌體療法作為一種無細胞療法，在骨科疾病和創傷疾病的治療中展現了巨大的潛力。其通過調節免疫反應、促進細胞增殖和分化、以及改善組織修復環境等多種機制，為傳統治療方法提供了有效的補充或替代方案。然而，盡管這些療法在實驗室研究和動物模型中表現出色，但其臨床轉化仍需進一步的研究和驗證

參考資料：Tan, F., Li, X., Wang, Z. et al. Clinical applications of stem cell-derived exosomes. Sig Transduct Target Ther 9, 17 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01704-0

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