誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在細(xì)胞治療、藥物研發(fā)及其他領(lǐng)域的應(yīng)用

自15年前發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 技術(shù)以來，干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)取得了重大進(jìn)展。新的病理機(jī)制已被確定，通過iPSC篩選確定的新藥正在研發(fā)中，并且已啟動(dòng)了使用人類iPSC衍生細(xì)胞類型的首批臨床試驗(yàn)。

目前，商業(yè)化iPSC的方法包括：

細(xì)胞療法：人們正在探索iPSC在各種細(xì)胞療法應(yīng)用中的作用，以逆轉(zhuǎn)損傷或疾病。

疾病建模：通過從患有相關(guān)疾病的患者體內(nèi)生成iPSC并將其分化為特定疾病的細(xì)胞，iPSC 可以有效地在“培養(yǎng)皿中”創(chuàng)建疾病模型。

藥物開發(fā)與發(fā)現(xiàn)：iPSC有可能通過提供用于化合物識(shí)別、靶標(biāo)驗(yàn)證、化合物篩選和工具發(fā)現(xiàn)的生理相關(guān)細(xì)胞來改變藥物發(fā)現(xiàn)。

個(gè)性化醫(yī)療：使用CRISPR等技術(shù)，可以對(duì)多種細(xì)胞類型進(jìn)行精準(zhǔn)、定向的敲除和敲入（包括單堿基改變）。將iPSC與基因組編輯技術(shù)相結(jié)合，為個(gè)性化醫(yī)療增添了新的維度。

毒理學(xué)測試：iPSC可用于毒理學(xué)篩選，即利用干細(xì)胞或其衍生物（組織特異性細(xì)胞）來評(píng)估活細(xì)胞內(nèi)化合物或藥物的安全性。

iPSC的增殖應(yīng)用

iPSC的其他應(yīng)用包括將其用作研究產(chǎn)品，以及將其整合到3D生物打印、組織工程以及日益廣泛的清潔肉類生產(chǎn)中。此外，允許在工業(yè)規(guī)模的生物反應(yīng)器中大規(guī)模生產(chǎn)和分化iPSC的技術(shù)正在以驚人的速度發(fā)展，TreeFrog Therapeutics等公司引領(lǐng)了這一潮流。

近年來，iPSC衍生細(xì)胞越來越多地用于臨床前測試和早期試驗(yàn)。首次使用iPSC的臨床試驗(yàn)始于2008年，如今，全球范圍內(nèi)的iPSC臨床試驗(yàn)數(shù)量已超過100項(xiàng)。大多數(shù)臨床試驗(yàn)并不涉及將iPSC移植到人體，而是創(chuàng)建和評(píng)估用于臨床目的的iPSC系。在這些試驗(yàn)中，iPSC系是從特定患者群體中創(chuàng)建的，以確定這些細(xì)胞系是否可以成為目標(biāo)疾病的良好模型。

然而，有些公司正在推進(jìn)涉及iPSC衍生細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)，例如Cynata Therapeutics（及其合作伙伴富士膠片）、Healios KK（與住友大日本制藥合作）和Fate Therapeutics。

參與iPSC衍生細(xì)胞療法商業(yè)化的其他公司包括：

• Allele Biotechnology and Pharmaceuticals 正在開發(fā)一種由iPSC衍生的胰腺β細(xì)胞產(chǎn)生的糖尿病藥物。
• Aspen Neuroscience 結(jié)合干細(xì)胞生物學(xué)和基因組學(xué)，提供世界上第一個(gè)針對(duì)帕金森病的自體誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的神經(jīng)元替代療法。
• Avery Therapeutics 和IPeace, Inc.正在合作開發(fā)一種用于治療心力衰竭的 iPSC 衍生細(xì)胞療法。I Peace 正在生成和供應(yīng)GMP級(jí)iPSC，而 Avery Therapeutics 正在使用它們來制造其 MyCardia ^? 產(chǎn)品。
• 拜耳于2019年8月收購了iPSC細(xì)胞治療公司 BlueRock Therapeutics。自2021年5月起，BlueRock Therapeutics、Fujifilm Cellular Dynamics 和 Opsis Therapeutics 建立研發(fā)聯(lián)盟，致力于開發(fā)用于治療眼部疾病的同種異體 iPSC 衍生細(xì)胞療法。
• BlueRock Therapeutics自2019年8月起成為拜耳的子公司，致力于開發(fā)iPSC衍生的細(xì)胞療法，用于治療帕金森病、心力衰竭和眼部疾病。
• Bone Therapeutics 已與美國公司 Implant Therapeutics 合作開發(fā)同種異體iPSC衍生的 MSCs。
• Brooklyn Immuno Therapeutics 正在開發(fā)一系列源自 iPSC 的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 產(chǎn)品，該公司還打算將其基因編輯技術(shù)應(yīng)用于該產(chǎn)品。
• 賽奧瑞金生物科技（杭州）有限公司 ——賽奧瑞金生物科技與齊魯制藥正在共同開發(fā)同種異體 iPSC 衍生的嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞 (CAR-iMAC)，以輔助治療癌癥。
• Cellectis  – Cellectis 與 Cytovia Therapeutics合作 生產(chǎn)基因編輯的 iNK 細(xì)胞（源自 iPSC 的 NK 細(xì)胞）。Cytovia 使用 Cellectis 的 TALEN 基因編輯技術(shù)來生產(chǎn)其 iNK 細(xì)胞，同時(shí)最大限度地降低脫靶效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
• Century Therapeutics 由 Versant Ventures 和富士膠片于2019年7月創(chuàng)立，旨在開發(fā) iPSC 衍生的適應(yīng)性和先天免疫效應(yīng)細(xì)胞療法。
• Citius Pharmaceuticals 使用來自單個(gè)供體真皮成纖維細(xì)胞的 iPSC 來創(chuàng)建 iPSC 衍生的 MSC ( i -MSC)。該公司已完成i -MSC 接入細(xì)胞庫 (ACB)的開發(fā) ，并正在測試和擴(kuò)增這些細(xì)胞以創(chuàng)建同種異體 cGMP  i -MSC 主細(xì)胞庫。
• Clade Therapeutics 正在開發(fā)免疫隱形多能干細(xì)胞衍生療法，包括 iPSC 衍生細(xì)胞療法
• Cynata Therapeutics使用其專有的 Cymerus? 技術(shù)制造 iPSC 衍生的 MSC。該公司與FUJIFILM Corporation 合作 ，正在臨床測試這些細(xì)胞用于治療移植物抗宿主病 (GvHD)。該公司還在進(jìn)行治療嚴(yán)重肢體缺血 (CLI)、骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 和呼吸衰竭/窘迫（包括 ARDS）的試驗(yàn)。 
• CytoMed  Therapeutics Pte Ltd（“CytoMed”） 致力于其人類 iPSC 衍生的伽瑪?shù)聽査匀粴?T 細(xì)胞技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化。該技術(shù)能夠生成一種新型混合二合一細(xì)胞類型，該細(xì)胞類型在同種異體環(huán)境中結(jié)合 NK 和 T 細(xì)胞受體，以識(shí)別多種癌癥，包括實(shí)體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。CytoMed Therapeutics（納斯達(dá)克股票代碼：GDTC）于2023年4月在納斯達(dá)克上市。
• Cytovia Therapeutics 是一家生物制藥公司，致力于開發(fā)源自iPSC的同種異體“現(xiàn)成”基因編輯 iNK 和 CAR（嵌合抗原受體）-iNK 細(xì)胞。
• Edigene, Inc.  – Edigene 和 Neukio Biotherapeutics 正在通過聯(lián)合研發(fā)合作開發(fā)同種異體iPSC衍生的 NK細(xì)胞療法。
• 基因組編輯公司Editas Medicine （納斯達(dá)克股票代碼：EDIT）正在開發(fā)用于治療癌癥的工程化 iPSC 衍生的自然殺傷細(xì)胞 (iNK)。
• Eterna Therapeutics  – Eterna 的基因編輯 iPS 細(xì)胞治療候選藥物可促進(jìn)增強(qiáng)免疫反應(yīng)，包括影響T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力以及促進(jìn) 體內(nèi)多譜系分化和造血再生。Eterna于2022年11月與MD Anderson簽訂了 贊助研究協(xié)議 ，以進(jìn)一步推進(jìn)該項(xiàng)目。
• Exacis Biotherapeutics 是一家處于發(fā)展階段的免疫腫瘤學(xué)公司，正在利用 mRNA 基因編輯技術(shù)從 iPSC（ExaNK? 細(xì)胞）中開發(fā) NK 細(xì)胞，以抵抗患者免疫系統(tǒng)的排斥。
• Fate Therapeutics 正在開發(fā)iPSC衍生的NK和CAR-T細(xì)胞，用于治療癌癥和免疫疾病。
• FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. (FCDI) 正在投資一個(gè)價(jià)值2100萬美元的cGMP生產(chǎn)設(shè)施，以支持其內(nèi)部細(xì)胞治療產(chǎn)品線，并作為iPS細(xì)胞產(chǎn)品的CDMO。
• Greenstone Bio –  Greenstone Bio是一家初創(chuàng)公司，總部位于加利福尼亞州帕洛阿爾托的斯坦福研究園區(qū)。該公司將人工智能 (AI) 與患者來源的iPSC技術(shù)相結(jié)合，以加速藥物發(fā)現(xiàn)過程。該公司在生成患者來源的iPSC方面擁有豐富的知識(shí)和專業(yè)知識(shí)，并擁有最大的患者來源的iPSC生物庫。它還免費(fèi)向?qū)W術(shù)合作者提供細(xì)胞系。
• Heartseed Inc. 是一家日本生物技術(shù)公司，正在開發(fā)用于治療心力衰竭的iPSC衍生心肌細(xì)胞 (HS-001)。該公司計(jì)劃于2021年下半年在日本啟動(dòng)這項(xiàng)試驗(yàn)性細(xì)胞療法的1/2期研究。
• Healios KK與住友大日本制藥合作，正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，使用同種異體 iPSC 衍生的視網(wǎng)膜細(xì)胞治療年齡相關(guān)性黃斑變性。
• Hebecell 正在將同種異體“現(xiàn)成的” iPSC 衍生 NK 細(xì)胞療法商業(yè)化。該公司使用獨(dú)特的無飼養(yǎng)層 3D-iPSC 球體平臺(tái)來生產(chǎn) NK 細(xì)胞。這種高效、可擴(kuò)展且可重復(fù)的方法可以幾乎無限地生產(chǎn) iPSC 衍生的 NK 細(xì)胞，用于治療癌癥和其他疾病。
• Hopstem Biotechnology 是中國首批 iPSC 細(xì)胞治療公司之一 ，也是 iPSC 衍生臨床級(jí)細(xì)胞產(chǎn)品的市場領(lǐng)導(dǎo)者。2021 年 6 月，該公司與 Neurophth Biotechnology 合作，共同開發(fā) 用于治療眼部疾病的 iPSC 衍生細(xì)胞療法。Hopstem 擁有專有的神經(jīng)分化平臺(tái)，以及獲得專利的 iPSC 重編程方法和 GMP 制造和質(zhì)量體系。
• Implant Therapeutics 正在 設(shè)計(jì)包含 FailSafe? 和誘導(dǎo)同種異體細(xì)胞耐受 (iACT Stealth Cell?) 技術(shù)的 iPSC-MSC 細(xì)胞 。這些 iPSC MSC 細(xì)胞具有低免疫原性，可用作 體外 基因治療載體。
• I Peace Inc. 和 Avery Therapeutics 正在合作開發(fā)一種用于治療心力衰竭的 iPSC 衍生細(xì)胞療法。I Peace 正在生產(chǎn) GMP 級(jí) iPSC，而 Avery Therapeutics 則利用它們來制造其 MyCardia ^? 產(chǎn)品。I Peace 能夠使用微型板和機(jī)器人技術(shù)在一個(gè)房間內(nèi)同時(shí)批量生產(chǎn)臨床級(jí) iPSC 生產(chǎn)線，其工廠配備了全封閉的自動(dòng)化 iPSC 制造系統(tǒng)，符合美國 FDA 和日本 PMDA 的安全標(biāo)準(zhǔn)。
• iPSirius SAS 是一家免疫腫瘤學(xué)公司，專注于開發(fā)新型治療性癌癥疫苗 IPVAC 1.0。iPSirius利用 iPSC 和癌癥干細(xì)胞 (CSC) 之間的抗原重疊， 旨在 對(duì)抗癌癥患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移進(jìn)展。
• IPS HEART –  IPS HEART 是一家私營細(xì)胞治療公司，已開發(fā)出將 iPSC 重新編程為骨骼肌和心肌以治療疾病的計(jì)劃。具體而言，IPS HEART 使用小分子將 iPSC 重新編程為新的功能性心肌以治療心力衰竭、杜氏心肌病和達(dá)農(nóng)心肌病，以及新的骨骼肌以治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥。
• 加科思藥業(yè) 與美國Hebecell公司進(jìn)行戰(zhàn)略投資，開發(fā)iPSC衍生的NK細(xì)胞，用于治療癌癥和其他疾病。
• 慶應(yīng)義塾大學(xué) 于 2018 年 2 月獲得日本政府批準(zhǔn)進(jìn)行一項(xiàng) iPSC 試驗(yàn)，該試驗(yàn)涉及治療脊髓損傷患者（由岡野秀之教授領(lǐng)導(dǎo)）。
• 京都大學(xué)醫(yī)院與 iPS 細(xì)胞研究與應(yīng)用中心 (CiRA) 合作，正在對(duì)帕金森病患者進(jìn)行一項(xiàng)由醫(yī)生主導(dǎo)的 iPSC 衍生的多巴胺能祖細(xì)胞研究。
• Laverock Therapeutics  ——Laverock 利用基因編輯誘導(dǎo)基因沉默 (GEiGS?) 技術(shù)及其相關(guān)的計(jì)算平臺(tái)來設(shè)計(jì)具有更高功效、安全性和可及性的 iPSC 衍生細(xì)胞療法。
• Neurophth Biotechnology Ltd. 是一家基因治療公司，專門從事 AAV 介導(dǎo)的眼部疾病基因治療。2021 年 6 月，該公司與 Hopstem Biotechnology 合作開發(fā)了一種用于治療約定的視網(wǎng)膜退行性疾病的 iPSC 衍生候選細(xì)胞產(chǎn)品。
• Notch Therapeutics 正在與 Allogene Therapeutics 合作開發(fā)用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的 iPSC 衍生 T 細(xì)胞。
• 2021 年年中，諾和諾德 與 Heartseed 簽署了一項(xiàng)聯(lián)合開發(fā)協(xié)議，該協(xié)議授予其在全球范圍內(nèi)開發(fā)、制造和商業(yè)化 HS-001 的獨(dú)家權(quán)利，但日本除外，Heartseed 在日本保留了開發(fā) HS-001 的獨(dú)家權(quán)利。HS-001 是一種由純化的 iPSC 衍生的心室心肌細(xì)胞組成的研究療法，用于治療心力衰竭。
• 大阪大學(xué) 將一片 iPS 衍生的角膜細(xì)胞移植到患有角膜緣干細(xì)胞缺乏癥（角膜干細(xì)胞丟失的一種疾病）的患者的角膜中。
• Pluristyx 和 panCELLa  – 2022 年 10 月，Pluristyx 與 panCELLa 合并。如今，合并后的公司的目標(biāo)是成為臨床級(jí)、轉(zhuǎn)基因、“現(xiàn)成” iPSC 領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者，為細(xì)胞療法開發(fā)提供最低的準(zhǔn)入門檻。
• REPROCELL 最近在日本推出了一項(xiàng)“個(gè)人iPS服務(wù)”，用于制備和儲(chǔ)存?zhèn)€人的 iPSC，以治療未來的疾病或傷害。個(gè)人的 iPSC 是使用 RNA 重編程技術(shù)從尿液或牙髓中的成熟細(xì)胞中產(chǎn)生的。然后，iPSC 被儲(chǔ)存在日本和美國的兩個(gè)地方
• 2014 年， RIKEN 將自體 iPSC-RPE 細(xì)胞片移植到一位AMD患者體內(nèi)，這是世界上第一種將 iPSC 衍生細(xì)胞療法應(yīng)用于人類患者的方法。
• RheinCell Therapeutics GmbH是一家符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的人類iPSC開發(fā)商和制造商，該產(chǎn)品源自 HLA 純合同種異體臍帶血。2021年1月，該公司獲得了歐盟GMP認(rèn)證和制造授權(quán)。
• RxCell Inc. 已生產(chǎn)出用于同種異體治療的 iPSC 主細(xì)胞庫，包括用于視網(wǎng)膜退行性疾病的 IND 活動(dòng)。該公司還開發(fā)了一種新型低免疫原性策略，并制造了通用 iPSC 系，可用于生產(chǎn)用于同種異體治療的分化細(xì)胞。
• Ryne Biotechnology, Inc. –  Ryne Bio 是一家利用 iPSC 技術(shù)開發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病現(xiàn)成神經(jīng)元替代療法平臺(tái)的治療公司。該公司已從 CIRM 獲得 400 萬美元的臨床階段研究計(jì)劃 (CLIN1) 資助，使其能夠通過提交 IND 來推進(jìn)其主要候選藥物 RNDP-001，這是一種 iPSC 衍生的多巴胺神經(jīng)元祖細(xì)胞，用于治療遺傳性和特發(fā)性帕金森病。
• Sana Biotechnology –  Sana Biotechnology 正在開發(fā)低免疫修飾同種異體（“供體”）iPSC，以在不使用免疫抑制的情況下逃避免疫反應(yīng)和排斥。該公司目前正在 非人類靈長類動(dòng)物（猴子）中測試這種細(xì)胞技術(shù)。
• SCG Cell Therapy Pte Ltd (“SCG”) 已從新加坡科技研究局 (“A*STAR”) 的 Accelerate Technologies Pte Ltd (“A*c??celerate”) 手中收購了人類 iPSC 技術(shù)的權(quán)利。SCG 正在利用這項(xiàng) iPSC 技術(shù)來擴(kuò)展其細(xì)胞治療產(chǎn)品組合并開發(fā)現(xiàn)成的 NK 細(xì)胞療法。
• 韓國干細(xì)胞療法開發(fā)商 SCM Lifescience獲得了 Allele Biotechnology and Pharmaceuticals 正在開發(fā)的糖尿病細(xì)胞療法在韓國的開發(fā)、批準(zhǔn)、生產(chǎn)和銷售的獨(dú)家權(quán)利。這項(xiàng)價(jià)值75萬美元的協(xié)議于2021年 7月簽署。
• Semma Therapeutics于 2019 年底被Vertex Pharmaceuticals以 9.5 億美元收購  ，該公司正在開發(fā)一種治療 1 型糖尿病的方法。這種治療方法包括從行為類似于胰腺細(xì)胞的 iPSC 衍生的細(xì)胞。
• Shoreline Biosciences 是一家生物科技公司，正在開發(fā)源自 iPSC 的同種異體“現(xiàn)成的”自然殺傷 (NK) 和巨噬細(xì)胞免疫療法，用于治療癌癥和其他嚴(yán)重疾病。
• Stemson Therapeutics 一直在開發(fā)一種治療脫發(fā)的方法，涉及 新生 毛囊的生成。
• TreeFrog Therapeutics 在法國擁有一座占地 13,000 平方英尺的工廠，用于開發(fā)和擴(kuò)大利用人類iPSC的細(xì)胞療法制造工藝。該公司計(jì)劃開發(fā)自己的 iPSC 衍生療法并支持共同開發(fā)計(jì)劃。
• 美國國立衛(wèi)生研究院 正在進(jìn)行美國首個(gè)iPSC衍生療法臨床試驗(yàn)。其 I/IIa 期臨床試驗(yàn)將涉及 12 名晚期眼部地圖樣萎縮患者。
• Cambrian Biopharma 的子公司Vita Therapeutics正在開發(fā)iPSC衍生療法。VTA-100是一種自體、基因工程 iPSC 衍生療法，用于治療肢帶型肌營養(yǎng)不良癥，而VTA-200是一種基因工程iPSC衍生的低免疫原性肌營養(yǎng)不良癥療法。

當(dāng)然，也有許多由醫(yī)生主導(dǎo)的研究采用了人類iPSC衍生的細(xì)胞類型，其中包括慶應(yīng)義塾大學(xué)、京都大學(xué)醫(yī)院、大阪大學(xué)和理化學(xué)研究所開展的研究。

在研究產(chǎn)品領(lǐng)域，盡管以下行業(yè)巨頭繼續(xù)捍衛(wèi)其iPSC市場領(lǐng)導(dǎo)者地位，但市場競爭對(duì)手的數(shù)量近年來激增：Fujifilm Cellular Dynamics, Inc.（美國/日本）、REPROCELL（日本）、Evotec（歐洲）、Ncardia（歐洲）和 Axol Bioscience（歐洲）。

最后，世界上最大的研究供應(yīng)公司也在商業(yè)化大量iPSC相關(guān)產(chǎn)品。這些市場領(lǐng)導(dǎo)者包括Lonza、BD Biosciences、Thermo Fisher Scientific、Merck、Takara Bio等。

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