誘導多能干細胞（iPSCs）在治療領域的應用代表著細胞移植的下一個前沿，這項技術建立在先前利用胚胎干細胞替代帕金森病中損失的多巴胺能神經元的研究基礎上。相較于其模擬的胚胎干細胞（ES細胞），iPS細胞具有顯著優勢。不同于ES細胞需從胚胎中提取，iPSCs可直接由成體體細胞培育而成，從根本上消除了胚胎干細胞提取涉及的倫理爭議。此外，從成年活體供者獲取細胞的能力，既為自體移植創造了可能，也為建立胚胎階段難以識別的遺傳疾病模型提供了條件。
多巴胺能誘導多能干細胞治療帕金森病的臨床研究進展（2025年）
尤為令人驚嘆的是，在首篇iPSC論文發表僅兩年后，這些細胞就被移植到帕金森病大鼠模型中，并被證實能改善疾病表型，從根本上改變了細胞移植領域。小鼠實驗的成功迅速擴展到非人靈長類動物移植領域并取得重大突破，目前首批干細胞治療帕金森病人類臨床試驗正在進行。從最初的胎兒細胞移植到iPSCs的誕生，再到萬眾期待的人類臨床試驗，這一系列突破性進展在極短時間內展現了令人矚目的科學飛躍[1]。
帕金森病與新移植策略的需求
iPSC的革命性突破與帕金森病治療潛力：誘導性多能干細胞（iPSC）技術由山中伸彌開創，通過特定因子將體細胞（如皮膚細胞）重編程為多能干細胞。這解決了胚胎干細胞（ES）面臨的重大倫理問題，并允許從成年患者自身細胞（自體移植）或供體細胞創建治療用細胞。令人驚嘆的是，該技術問世僅兩年后，iPSC就被成功移植到帕金森病（PD）大鼠模型中，顯著改善了疾病癥狀，為細胞移植治療PD開辟了新道路。
帕金森病的嚴峻挑戰與當前治療局限：帕金森病是一種常見的神經退行性疾病，主要癥狀包括運動遲緩、震顫、僵硬等。其核心病理是大腦黑質區域產生多巴胺的神經元進行性丟失，導致控制運動的關鍵通路（黑質-紋狀體通路）功能受損。現有的主流療法（如左旋多巴藥物和深部腦刺激）雖能緩解運動癥狀，但存在療效窗口期縮短、副作用和無法阻止疾病進展等局限，缺乏真正的疾病修飾療法。
細胞替代療法的目標與早期探索：鑒于PD的核心問題是特定神經元的丟失，替換這些丟失的多巴胺能神經元成為極具前景的治療策略。早在20世紀80年代末，科學家就開始嘗試使用人類胎兒中腦組織（含有多巴胺能神經元前體）移植到PD患者腦內（主要是殼核）。目標是重建受損的黑質-紋狀體通路功能，恢復多巴胺釋放。
胎兒組織移植的經驗與教訓：早期的胎兒組織移植研究結果喜憂參半。最佳案例顯示移植神經元能長期存活，重建神經支配，并與宿主大腦整合，部分患者癥狀改善顯著。然而，效果波動較大，部分患者無效，甚至出現嚴重的副作用（如移植物誘發的運動障礙）。關鍵的雙盲臨床試驗未能達到主要終點，但亞組分析（如年輕或癥狀較輕患者）提示了潛在獲益，證明細胞替代概念可行，但需優化。
從胎兒組織到iPSC：新移植策略的必然需求：盡管胎兒組織移植為PD的細胞治療奠定了基礎并證明了長期細胞存活和神經支配的可能性，但其作為供體來源存在根本性障礙：嚴重的倫理爭議、組織獲取困難、來源異質性大以及合法性限制。這些重大挑戰凸顯了對更可靠、可擴展且倫理可接受的細胞來源的迫切需求。iPSC技術，憑借其能生成患者特異性或匹配供體的多巴胺能神經元的能力，成為解決這些組織來源問題的關鍵希望和下一代移植策略的核心。
誘導性多能干細胞的益處和分化
顯著的倫理與操作優勢：?iPSC 的核心益處在于其規避了胚胎干細胞面臨的重大倫理困境，因為它們可以直接從成年活體供體（能提供知情同意）的體細胞產生。此外，iPSC 解決了早期干細胞來源的關鍵難題——可重復性。它們能夠在體外長期培養、大規模擴增和冷凍保存，突破了細胞數量和時間限制的瓶頸。
研究證實，iPSC或其分化產物（如多巴胺能前體細胞）經冷凍后仍能保持高活力和形成功能性移植物的能力，這對于實現標準化生產、確保移植效果的一致性以及潛在的商業化至關重要。
可控的定向分化流程：?基于 iPSC 的療法允許在移植前進行精確的體外定向分化，以富集目標細胞類型（多巴胺能神經元）。盡管不同方案存在細節差異，但主流方法普遍遵循幾個關鍵步驟：利用“雙重SMAD抑制”驅動細胞向神經譜系分化；通過激活Wnt信號通路促進細胞獲得中腦底板特性；應用SHH激動劑實現腹側化，最終生成多巴胺能前體或祖細胞。這一過程常借助特定小分子組合（如SMAD抑制劑 SB431542、BMP抑制劑dorsomorphin、GSK3抑制劑CHIR99021和SHH激動劑purmorphamine）來實現精確調控。
高效分化的驗證與最佳移植階段：?采用上述分化方案，能夠高效產生高比例表達多巴胺能神經元特征性標志物的細胞。這些標志物包括多巴胺合成的限速酶酪氨酸羥化酶（TH），以及FOXA2、LMX1A、NURR1、PITX3、EN-1和DAT等指示多巴胺能身份或祖細胞狀態的分子。
選擇移植細胞的發育階段尤為關鍵：移植過早（含未成熟分裂細胞）或過晚（整合能力下降）均非理想。廣泛共識認為，多巴胺能祖細胞階段是移植的最佳選擇，因其展現出最強的在宿主腦內存活、整合、建立功能性連接并最終改善帕金森病運動癥狀的能力（圖1a、b）。
（a）移植后6個月代表性紋狀體切片的TH免疫染色（DAB）顯示，與有絲分裂后神經元相比，移植多巴胺能祖細胞的動物的細胞存活率和神經支配有所改善，量化為
（b）多巴胺能前體（D17）、未成熟神經元（D24）、有絲分裂后神經元（D37）和含有整合的Map2驅動的新霉素選擇盒（G418）的有絲分裂后神經元。
（c）在術前和移植后2、4 和6個月測量安非他明誘導的旋轉，比較移植后低、中、高和最大可行劑量（MSD）后觀察到的行為挽救。
嚙齒動物模型中iPSC移植初步研究的成功經驗和經驗教訓
模型背景與初步成功發現：在嚙齒動物（如大鼠和小鼠）的初步研究中，iPSC移植的評估主要基于單側6-OHDA損傷模型，該模型通過注射神經毒素6-OHDA到紋狀體、黑質或內側前腦束，誘導多巴胺能神經元損失，模擬帕金森病樣病理。研究通過行為學測試（如安非他明誘導旋轉測試）證實損傷，并發現將iPSC衍生的神經祖細胞移植到損傷紋狀體后，動物表現出顯著的行為恢復，包括旋轉行為的減少。這些結果在多個實驗中一致，免疫組織化學分析顯示移植物中多巴胺能神經元（TH+神經元）數量增加，與行為改善直接關聯，證明了移植策略在緩解運動缺陷方面的初步有效性。
成功經驗的核心要素：成功經驗的關鍵在于移植后TH+神經元的存活與行為恢復之間的強相關性：當移植物中的TH光密度達到完整紋狀體至少三分之一時，行為恢復明顯發生。此外，細胞存活數量直接影響恢復速度，較高存活量可在移植后4個月內實現行為改善，而較低存活量則需延長至6個月。這種劑量依賴性恢復模式在多個獨立研究中得到驗證，例如在大鼠和小鼠模型中，移植后長達16周的行為測試顯示旋轉行為減少和移植物存活率提升，強調了優化細胞數量對于實現快速、穩定療效的重要性。
經驗教訓與挑戰：盡管研究普遍報告了積極結果，但經驗教訓突出表現為分化策略和移植方法的差異導致的移植物異質性：不同實驗室使用的iPSC分化方案和移植范例（如注射部位和時間）影響了移植物的大小和細胞組成，可能引入變量并影響可重復性。例如，黑質注射的長期研究顯示行為恢復延遲至6-12個月，提示移植位置對療效時間線的影響。這強調了未來研究中需標準化移植協議，并深入探索細胞存活機制以提升臨床轉化潛力。
非人類靈長類動物模型中誘導多能干細胞移植的優化
模型優勢與基礎移植策略的驗證
非人類靈長類動物（如食蟹猴、恒河猴）因其神經解剖結構與人類高度相似，成為優化iPSC移植的關鍵模型。研究采用 MPTP 神經毒素損傷模擬帕金森病，將iPSC分化的多巴胺能祖細胞精準移植至殼核。
結果表明：移植物可長期存活（18–24個月），并成功向殼核及尾狀核延伸神經支配；功能評估顯示，[18F]DOPA-PET 檢測到多巴胺生成恢復至正常水平的約50%，且運動評分顯著改善。同時，移植物安全性得到驗證——未觀察到腫瘤形成（如菊花結）、異常增殖細胞（Ki-67-）或運動障礙，為臨床轉化奠定了基礎。
免疫策略的優化探索
NHP模型的核心優化方向是免疫相容性策略。研究表明：
自體移植優勢：使用患者自身iPSC分化的細胞可避免免疫排斥，無需免疫抑制。移植后雖有小膠質細胞（Iba1+）和星形膠質細胞（GFAP+）輕微激活，但無T細胞（CD3/CD8-）浸潤；
成熟度關鍵教訓：早期自體移植因選擇過度成熟的神經元導致TH+細胞存活率低且無功能改善，揭示細胞分化階段對療效的決定性影響；
同種異體挑戰：MHC不匹配的同種異體移植物雖能存活，但誘發更強的MHC-II+免疫細胞浸潤，且TH+神經元存活率僅為自體移植的一半，凸顯免疫匹配的重要性。
功能恢復標準與長期療效證據
通過整合行為學與分子影像學指標，NHP模型明確了功能恢復的客觀標準：
- 成功案例中，自體移植動物術后6個月運動活動量提升至移植前2倍，帕金森病運動評分顯著降低；
- 多巴胺能神經再生通過11C-CFT-PET在紋狀體區域直接證實，且改善程度與TH+神經元存活量正相關；
- 優化后的分化協議（祖細胞階段移植）使1/3自體移植動物獲得持續功能恢復，證明移植策略可操作性。
綜上，NHP 模型通過精準定位移植、免疫方案優化（傾向自體）及細胞成熟度調控，為 iPSC 治療帕金森病提供了關鍵技術支撐和安全有效性證據。
免疫抑制、自體移植和MHC匹配的作用
免疫抑制的標準化優勢與自體移植的個體化挑戰
免疫抑制療法通過抑制宿主免疫反應保障移植細胞存活，其核心優勢在于允許使用單一標準化iPSC細胞系——該細胞系可預先進行嚴格的質量控制（如分化潛力、安全性測試），并優化特定分化與移植條件，確保結果可重復性。然而，自體移植（使用患者自身iPSC）雖能規避免疫排斥、減少免疫抑制劑需求，卻面臨個體化差異困境：每個患者需獨立構建并驗證全新細胞系，難以實現規模化嚴格測試（包括動物模型驗證），顯著增加臨床轉化的復雜性與成本。
MHC匹配策略的折中價值與免疫學證據
為平衡標準化與免疫相容性，MHC匹配策略提出創建有限數量但覆蓋廣泛人群的預驗證iPSC庫（類似器官移植的HLA配型）。非人靈長類研究證實：
- MHC匹配移植物可減少神經炎癥（PET檢測），降低宿主小膠質細胞（Iba1+）和免疫細胞（CD45+）浸潤；
- 移植物存活率顯著高于不匹配組，且效果與免疫抑制下的非匹配移植相當；
- 匹配組TH+神經元存活率翻倍，凸顯其通過降低免疫攻擊提升療效的潛力。
iPSC庫的臨床轉化前景與跨疾病普適性
建立HLA單倍型純合iPSC庫是落地MHC匹配的關鍵路徑：
- 僅需篩選約150種高頻HLA基因型即可覆蓋93%英國人群，日本研究也表明50-140個細胞系可匹配90%人口；
- 全球骨髓庫資源可加速供體篩選，日本已率先推進此類庫建設。
該策略兼具規模化經濟性（避免重復構建細胞系）與多病種通用性——同一iPSC庫可分化為不同細胞類型，服務于帕金森病、其他器官修復等多種療法。尤其對于缺乏免疫豁免的移植部位，免疫相容性需求更為迫切，進一步強化了MHC匹配庫的臨床必要性。
首次開展誘導多能干細胞移植治療帕金森病的人體臨床試驗
首例臨床試驗的設計與細胞制備標準
2018年日本啟動全球首項iPSC治療帕金森病的臨床試驗（1b期開放標簽研究）。采用HLA匹配策略，使用預選健康供體（攜帶高頻日本人群HLA單倍型）建立的臨床級iPS細胞系（GHJI-01）。
細胞經過嚴格質控：多能性驗證、無菌檢測、遺傳穩定性篩查（核型/表觀遺傳/致癌突變），并分化為多巴胺能祖細胞（經雙重SMAD抑制及Wnt/SHH信號激活）。終產物要求：CORIN+分選后，≥80%為Foxa2+/Tuj1+雙標細胞，且不含殘留iPSC或早期神經干細胞，并通過免疫缺陷鼠腫瘤形成測試及大鼠6-OHDA模型療效驗證。
受試者篩選與移植方案
這項臨床試驗借鑒了早期胎兒移植研究的許多經驗教訓，選擇招募年齡相對較小（50-69 歲）的帕金森病患者，這些患者目前接受的藥物治療無法控制帕金森病，但對左旋多巴仍有部分反應。試驗參與者在移植后接受一年的免疫抑制治療，每個半球使用三個注射管道將500萬或1000萬個細胞雙側注射到殼核中。
評估結合臨床運動量表（UPDRS）及多模態PET成像：監測多巴胺代謝（[18F]DOPA）、移植物增殖風險及宿主免疫反應。該試驗以安全性/耐受性為主要終點，因屬早期研究，未設對照組或盲法，結果尚未公開。
自體移植擴展案例的初步探索
2020年，根據FDA的“個體患者擴展獲取計劃”，在臨床試驗范圍之外進行了另一例人類iPSC移植手術，該計劃旨在讓患者有權獲得用于治療緊急危及生命的疾病的試驗藥物。該病例使用了源自患者自身的自體iPSC，并將其轉化為iPSC，然后再轉化為多巴胺能前體細胞。
在兩次將細胞植入殼核內的手術后，研究人員報告稱18F-多巴胺PET顯像出現輕微變化，帕金森病患者的生活質量指標也略有改善。此類臨床成功的指標必須謹慎解讀，尤其是在術前未建立穩定的基線，且未采用對照組或盲法的情況下。
胚胎干細胞與誘導多能干細胞療法的并行臨床試驗
iPSC臨床試驗同期，胚胎干細胞（ESC）衍生療法同步推進：
美國BlueRock公司（2021年啟動I期試驗）與歐洲STEM-PD聯盟分別使用ESC分化的多巴胺祖細胞，移植策略與iPSC試驗類似；
同樣，由多所歐洲大學與諾和諾德聯合組成的聯盟STEM-PD也再次開始了一項利用胚胎干細胞衍生的多巴胺能前體的試驗。這兩項研究都是I期試驗，重點關注安全性，盡管兩者都提出了一系列運動評估以及PET成像來觀察潛在療效。
兩項研究均聚焦安全性（開放標簽設計），計劃通過運動評估及PET成像探索療效，結果已經公布。
轉化挑戰與模型局限性反思
盡管臨床前研究（嚙齒類/NHP模型）為試驗奠定基礎，核心障礙依然存在：
- 疾病模型缺陷：現有神經毒素模型（如6-OHDA/MPTP）雖能模擬多巴胺通路損傷，但無法重現帕金森病典型病理（如α-突觸核蛋白聚集）；
- 臨床標準化難題：細胞分化策略、移植參數（劑量/位點）尚未統一，長期安全性和療效證據仍待積累；
- 免疫管理不確定性：異體移植需平衡免疫抑制風險與MHC匹配庫覆蓋率，自體移植則面臨個體化制備的復雜性。
這些因素共同制約療法的廣泛臨床應用。
關鍵總結
首例人體試驗標志著iPSC治療帕金森病從動物研究邁向臨床，其核心創新在于：
- 標準化細胞庫應用（HLA匹配預驗證細胞系）；
- 移植技術繼承胎兒移植經驗（精準殼核注射+免疫抑制）；
- 多維度評估體系（行為學+分子影像學）。
然而，自體移植案例的初步結果、胚胎干細胞療法的并行進展，以及神經毒素模型的固有缺陷，共同提示：細胞療法仍需解決病理覆蓋性、制備標準化及長期安全性三大轉化瓶頸。
期待
帕金森病的細胞移植領域已經很成熟，并且正朝著使用誘導多能干細胞作為理想移植材料來源的方向發展。與胎兒組織和胚胎干細胞相比，iPSC具有顯著的倫理和實踐優勢，最近的研究表明，它們有望徹底改變帕金森病治療領域。
目前，首個基于iPSC的帕金森病臨床試驗正在進行中，預計很快將出現安全性和有效性的首批跡象，但真正的長期成功指標可能還需要數年才能確定。如果成功，細胞替代策略將為修復帕金森病造成的損傷和細胞丟失帶來最大的希望。自首例胎兒移植研究以來的35多年里，該領域取得了無數進展，目前iPSC衍生的多巴胺能細胞的臨床制造正在進行中，并且在單獨的臨床試驗領域之外進行細胞移植的可能性很高。
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