帕金森病是由于多巴胺神經元的丟失引起的，從而引起運動癥狀。最初使用胎兒組織的細胞療法顯示出良好的前景，但存在并發癥和倫理問題多能干細胞 (PS) 成為開發安全有效治療方法的有前途的替代方案。

日本：iPS細胞衍生的多巴胺能細胞治療帕金森病的I/II期臨床試驗

近日，國際期刊雜志《Nature》刊發了一篇“Phase I/II trial of iPS-cell-derived dopaminergic cells for Parkinson’s disease”（iPS細胞衍生的多巴胺能細胞治療帕金森病的I/II期臨床試驗）的文章。該項臨床研究論文是日本京都大學發表的。

研究結果表明研究人員通過使用了誘導多能干細胞（iPS）衍生的多巴胺神經元前體細胞進行移植，同樣取得了令人鼓舞的成果。7名患者在接受移植后的24個月內，同樣未出現嚴重不良事件，且細胞在大腦內穩定存活并產生多巴胺。
PET掃描明確顯示，移植區域的多巴胺合成能力顯著提高，運動功能評分平均改善9.5分（20.4%），進一步確認了干細胞治療的有效性和安全性。

多能干細胞衍生多巴胺神經元治療帕金森病的臨床轉化：從胎兒細胞到 iPS細胞的Ⅰ期試驗結果

帕金森病 (PD) 的特征是黑質中多巴胺 (DA) 神經元的丟失，導致以運動遲緩、肌強直和靜止性震顫為特征的運動綜合征。藥物治療在早期階段可有效緩解PD癥狀，但長期使用會導致運動波動和藥物引起的運動障礙等并發癥。因此，人們已開始研究利用細胞療法替代丟失的DA神經元作為一種替代療法。

初步開放標簽研究表明，植入宿主紋狀體的人胎兒腹側中腦 (hfVM) 可合成DA并改善運動癥狀。然而，雙盲安慰劑對照試驗未能證明其顯著療效，并揭示了移植物誘發的運動障礙 (GID) 等副作用。此外，倫理問題和維持穩定供應的困難阻礙了 hfVM的臨床應用。歐洲的研究人員目前正在進行一項臨床試驗以重新評估 hfVM (NCT01898390)?，同時正在探索 PS 細胞衍生的 DA 神經元作為替代供體來源。最近，一例自體移植的同情使用案例表明了iPS細胞的潛力。此外，使用人類胚胎干細胞的臨床試驗也在進行中（NCT04802733⁹和 NCT05635409?¹⁰）。

我們之前開發了一種從人類誘導多能干細胞中誘導DA神經元并分選DA祖細胞的方法。這些細胞在非人類靈長類帕金森病模型的大腦中產生了DA，并改善了它們的運動癥狀。在臨床前研究證實了其在致瘤性、毒性和生物分布方面的安全性后，我們獲得了日本政府和京都大學機構審查委員會的批準。在此，我們報告了2018年啟動的臨床試驗的結果。

試驗設計：單中心開放標簽I/II期試驗，7名患者（年齡在50-69歲之間）接受雙側殼核移植（低劑量：2.1–2.6×10?細胞/側；高劑量：5.3–5.5×10?細胞/側），隨訪24個月。

a、2018年8月至2019年1月期間，患者在京都大學醫院招募并接受評估。前三名患者被歸類為低劑量亞組，其余四名患者被歸類為高劑量亞組。一名注冊患者因感染COVID-19在術前被排除。第一位患者接受單側手術，兩次手術之間間隔八個月，僅納入安全性評估。對其余六位患者進行了療效分析。

b?、在知情同意后，患者被納入本臨床試驗，并接受了超過6個月的神經系統評估。如果在此期間未觀察到明顯的癥狀化，則患者重新入組手術，并接受進一步的神經系統評估（包括MDS-UPDRS）和¹⁸F-DOPA PET研究。細胞移植后，分別于3、6、12、18和24個月進行腦成像（MRI和PET）和神經系統評估（包括MDS-UPDRS）。PET檢查包括¹⁸?F-DOPA（評估DA合成）、¹⁸F-GE180（檢測炎癥）和¹⁸F-FLT（評估細胞增殖）。免疫抑制治療方面，給予他克莫司（0.06 mg/kg，每日兩次），并調整劑量以維持目標谷濃度5-10 ng/ml。12個月時劑量減半，15個月時停藥。

主要終點：不良事件概況

沒有報告需要住院或導致死亡的嚴重不良事件。

次要終點：安全性

隨訪期間進行的系列磁共振成像 (MRI) 掃描發現，所有患者的T2加權圖像上，移植的腦殼中均出現高強度信號區域。對移植腦大小的定量分析顯示，體積在24個月內逐漸增加，沒有出現腫瘤樣異常增大的證據。所有患者均未出現移植紋狀體中氟-18-氟胸苷 (?18F?-FLT) 蓄積增加的情況。此外，所有患者均未出現T2加權和液體衰減反轉恢復 (FLAIR) 高強度信號區域，也沒有出現轉運蛋白配體氟-18-氟曲西酰胺 (18F-GE180：小膠質細胞活化的標志物)?的明顯攝取，這表明殼核及其周圍區域存在明顯的炎癥。

a、b、從登記（0個月）到安全性評估觀察期結束（24個月）期間，每個患者的 UDysRS 評分隨時間的變化。

除PD06外，所有患者的統一運動障礙評定量表 (UDysRS) 總分在 24 個月時均有所增加，平均比基線增加了 12.3 分（116.4%）（擴展數據表2）。不包括PD01，該患者分兩個階段接受手術，間隔 8 個月，觀察期為 32 個月，平均增加 12.2 分（81.7%；圖2a、b）。在自我報告的運動日記中，患者記錄了在開啟時間內的運動障礙。在關閉時間內未觀察到麻煩的運動障礙明顯增加。

誘導多能干細胞治療帕金森病的療效性

一、運動功能評分的階段性改善

通過MDS-UPDRS量表評估顯示，6名療效組患者中4例在停藥期（停藥超12小時）運動功能顯著改善，24個月時相對于基線平均變化為-9.5 分（-20.4%），且與細胞劑量無明顯關聯（圖2c、d）。；5 例患者在用藥期評分改善，平均變化 -4.3分（-35.7%）。綜合MDS-UPDRS 三部分總分，24個月時平均輕微改善-3.1分（-7.2%），體現移植后運動功能在停藥及用藥狀態下均有不同程度提升。

二、疾病分期與日常功能的漸進式優化

關期（off-time）Hoehn-Yahr分期評估顯示，4例患者病情改善：PD02改善2個階段，PD03、PD06、PD08 各改善1個階段；僅1例患者（PD03）在準期（on-time）改善1個階段。這表明移植后患者在無藥物干預的關期運動功能障礙程度減輕，疾病分期呈現正向變化趨勢，提示細胞移植對基礎運動功能的潛在長期調節作用。

三、非運動指標與藥物劑量的穩定性

次要指標分析顯示，盡管部分患者在服藥 / 停藥時間、PDQ-39生活質量問卷中表現出改善跡象，但24個月時整體平均數據未觀察到顯著差異。研究期間嚴格維持抗帕金森病藥物劑量穩定（平均左旋多巴等效日劑量僅增加6.15mg / 天，0.65%），避免了藥物調整對療效評估的干擾，確保運動功能改善信號更可能源自細胞移植而非用藥變化。

四、影像學證實多巴胺合成能力提升

24個月時，殼核區域 18F-DOPA K?值總平均增加44.7%（從0.0032升至0.0043），其中高劑量組增幅達63.5%，低劑量組增加7.0%；8個高劑量移植殼核中7個出現 K?值升高，顯著高于低劑量組（4個中2個）。尾狀核 K?值則呈下降趨勢（圖
3c），殼核與尾狀核 K?值比在所有病例中均升高，直接證實移植后殼核區域多巴胺（DA）合成能力增強（圖3d），與臨床運動功能改善形成生物學關聯。

臨床評分總結：在繼續參加臨床試驗進行有效性評估的6位患者中，有4位患者未服用標準藥物的情況下觀察到帕金森病相關運動癥狀減少，5位患者觀察到相關運動癥狀減少。

iPS細胞療法的安全性與初步療效驗證

本研究作為iPS細胞衍生多巴胺（DA）祖細胞治療帕金森?。≒D）的首次臨床試驗，證實了該療法的安全性：7名接受安全性評估的患者均未出現嚴重不良事件或移植物誘導異動癥（GID），移植物未形成腫瘤，MRI及PET成像顯示移植物存活且無致瘤性過度生長。

療效方面，6名患者中4例在移植后24個月停藥期運動功能改善（MDS-UPDRS III OFF 評分平均下降20.4%），殼核區18F-DOPA攝取量顯著增加（總平均+44.7%），表明移植細胞可功能性替代丟失的 DA 神經元，恢復局部多巴胺合成能力。

技術優化與傳統療法的關鍵差異

與早期胎兒腹側中腦（hfVM）移植相比，iPS細胞衍生DA祖細胞通過純化CORIN+內側板細胞（去除血清素能神經元污染），避免了GID的發生；免疫抑制方案僅使用他克莫司單藥，且15個月后停藥未引發炎癥反應，突破了傳統胎兒移植需長期復雜免疫抑制的局限。試驗中觀察到的運動障礙輕度惡化（UDysRS 評分升高）更符合藥物誘導特征，而非 hfVM移植常見的GID，提示移植細胞的DA釋放模式與左旋多巴類似，但其局部刺激是否加劇運動障礙仍需進一步驗證。

療效影響因素與個體化治療潛力

療效存在個體差異：年輕（如 PD08）、基線病情較輕（MDS-UPDRS III OFF 評分 < 50 分）的患者改善更顯著，而老年患者（如 69 歲的 PD05）療效較弱，提示優化患者篩選標準（如年齡、病情分期）可能提升治療效果。高劑量組殼核 18F-DOPA 攝取量增幅（63.5%）顯著高于低劑量組（7.0%），顯示劑量依賴性趨勢，但個體水平上影像學與運動評分改善無明確相關性，可能與細胞整合的復雜性、非多巴胺能神經回路影響有關。

研究局限與未來方向

這項試驗 (jRCT2090220384) 證明同種異體 iPS 細胞衍生的多巴胺能祖細胞能夠存活、產生多巴胺并且不會形成腫瘤，因此表明對帕金森病來說是安全的并且具有潛在的臨床益處。

未來需開展雙盲對照、多中心試驗，探索細胞移植與基因治療 / 康復結合的聯合療法，并優化細胞劑量和植入區域以擴大 DA 神經支配范圍。試驗結果為 iPS 細胞衍生 DA 祖細胞作為安全有效的 PD 再生療法提供了初步證據，推動該領域向規模化臨床驗證階段邁進。

參考資料：Sawamoto, N., Doi, D., Nakanishi, E.?et al.?Phase I/II trial of iPS-cell-derived dopaminergic cells for Parkinson’s disease.?Nature?(2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08700-0

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