近期，“中華神經(jīng)外科雜志”刊發(fā)了一篇“間充質干細胞生物療法治療帕金森病前期運動癥狀”的綜述，該研究報告被認為對帕金森病干預措施的更新以及生物療法相關教育具有重要意義。其中，干細胞療法可能是在帕金森病早期/帕金森病前期階段通過細胞替代或血管機制治療帕金森病-運動前癥狀的一種特別有效的結果改善策略。
帕金森病 (PD) 是一種神經(jīng)退行性疾病，由于黑質紋狀體多巴胺耗竭而導致運動缺陷，并伴有非運動/運動前癥狀 (NMS)，如焦慮、認知功能障礙、抑郁、嗅覺減退和睡眠障礙。至少五分之一的PD患者存在NMS。
隨著再生醫(yī)學信息的研究，干細胞被證明可以在帕金森病條件下的受損大腦區(qū)域提供神經(jīng)營養(yǎng)支持和細胞替代。進行性PD的病理改變包括中腦黑質中多巴胺能神經(jīng)元的變性和喪失。當前的干細胞有益作用解決了紋狀體神經(jīng)元和膠質血管機制的多巴胺增強問題。此外，還有改善患者NMS并針對其自主神經(jīng)功能障礙、癡呆、情緒障礙或睡眠問題的臨床干預措施。
在我們和許多其他人使用腦損傷模型進行的研究中，多能間充質基質細胞表現(xiàn)出一種額外且獨特的能力，可以減輕抑郁樣行為，而與加速運動恢復無關。在這篇綜述中，我們試圖討論移植細胞對帕金森病運動缺陷病理區(qū)域的修復潛力，并重點關注預防和治療效果。從PD生物治療的新方法來看，人們相信干細胞療法也可以使帕金森病運動前癥狀的患者受益。
帕金森病相關的非運動癥狀（PD-NMS）、癥狀緩解和藥物
對運動改善的治療效果與保護性維持腦區(qū)乙酰膽堿/多巴胺的相對平衡有關。除了使用口服左旋多巴藥物或單純的腦深部刺激手術來解決運動波動問題外，PD-NMS的發(fā)病率/流行率也呈上升趨勢。我們回顧了帕金森病運動前癥狀的治療方法，以了解其現(xiàn)狀，并試圖通過新的生物療法（包括干細胞和益生菌植入方法）改善癥狀緩解（表1）。
| 焦慮 | 苯二氮卓類藥物（地西泮、勞拉西泮） | 導致慢性壓力，導致 NMS 惡化 | – | – | 進一步腸腦軸調節(jié)（含有植物乳桿菌PS128 的腸道微生物群） |
| 認知障礙 | 多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀 | 癡呆癥的發(fā)展 | 骨髓間充質干細胞 | 靜脈輸液 | 抗精神病藥物不良事件增加（意外跌倒、認知能力下降） |
| 沮喪 | 認知行為療法，普拉克索，重復經(jīng)顱磁刺激，文拉法辛 | 60歲以上患者西酞普蘭超過20mg時QT間期延長 | 神經(jīng)干細胞 | 靜脈輸液 | 舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、西酞普蘭不良反應輕微，禁忌與單胺氧化酶B抑制劑MAO-BI合用。建議監(jiān)測心電圖海馬/NSC 神經(jīng)源性化合物 NSI-189 |
| 精神病 | 氯氮平、匹馬范色林 | – | 間充質干細胞 | 靜脈輸液 | 需要定期監(jiān)測血常規(guī) |
| 沖動控制障礙 | 認知行為療法 | – | – | – | 應監(jiān)測多巴胺激動劑戒斷綜合征 |
| 漠不關心 | 吡貝地爾 | 共病抑郁癥、照顧者負擔 | – | – | 監(jiān)測患者丘腦底核深部腦刺激手術后的冷漠情況 |
| 體位性低血壓 | 屈昔多巴、氟氫可的松、米多君 | – | – | – | 適度使用利尿劑、抗抑郁藥等 |
| 慢性便秘 | 聚乙二醇、益生菌/益生元纖維 | – | 糞便微生物移植 | 通過鼻腸管進入上消化道 | 含有益生菌補充劑的腸道微生物群 [ 8 ] |
| 厭食、惡心、嘔吐 | 多潘立酮 | – | – | – | 需要監(jiān)測心電圖 |
| 流涎 | 超聲波引導下 A/B 型肉毒毒素注射至腮腺/頜下腺 | – | – | – | 咀嚼 |
| 排尿功能障礙 | 索非那新 | – | 成肌細胞 | 括約肌內注射 | 抗膽堿能藥物（口干、便秘）和非膽堿能藥物（消化不良、頭暈、頭痛）不良反應 |
| 勃起功能障礙 | 西地那非 | – | ASC | 靜脈輸液 | 監(jiān)測直立性低血壓 |
| 失眠 | 金剛烷胺、艾司佐匹克隆、褪黑激素 | – | – | – | 適度使用抗PD藥物；持續(xù)氣道正壓通氣治療阻塞性睡眠呼吸暫停；進一步腸腦軸調節(jié)（含有發(fā)酵乳桿菌PS150 的腸道微生物群） |
| RBD | 氯硝西泮、褪黑激素 | – | – | – | 適度使用 SSRI、SNRI、TCA、MAO-BI 或苯二氮卓類藥物 |
| 疼痛 | 阿片類藥物 | – | – | – | 通過益生菌補充劑、MSC 衍生的外泌體注射監(jiān)測便秘、腸道微生物群 |
| 疲勞 | 雷沙吉蘭 | – | – | – | – |
- 治療帕金森病運動前癥狀的傳統(tǒng)藥物：針對帕金森病的焦慮和抑郁等神經(jīng)精神癥狀，選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）/抗抑郁藥（獲準用于治療焦慮、抑郁和其他情緒障礙）包括西酞普蘭（Celexa）、艾司西酞普蘭（Lexapro）、氟西汀（Prozac）、氟伏沙明（Luvox、Luvox）、和其他情緒障礙），包括西酞普蘭（Celexa）、艾司西酞普蘭（Lexapro）、氟西汀（Prozac）、氟伏沙明（Luvox、Luvox CR）、帕羅西汀（Paxil、Paxil CR）、舍曲林（Zoloft）和維拉唑酮（Viibryd）。在帕金森氏癥患者中，SSRIs可能會加重5-20%的帕金森氏癥患者的震顫。根據(jù)該指南，阿米替林在臨床上被認為是有用的，但其抗膽堿能副作用的不良反應在心律失常或認知能力下降時需要特別注意。對于患有高血壓和/或糖尿病的帕金森病患者，也有必要預防和治療與腦血管疾病相關的認知障礙。
針對帕金森病和其他一些神經(jīng)退行性疾病患者的代表性干細胞試驗和設計研究
| 潛在的生物治療干預 | 研究設計信息 | ||
|---|---|---|---|
| 細胞來源 | 移植路徑 | 治療次數(shù)/測試 | 報告年份 |
| 胚胎多巴胺細胞 | 種植手術 | 總計34例/(NCT00038116) | 2001年–2009年 |
| ESC 衍生的 A9 多巴胺祖細胞 | 將殼核注射到大腦中 (~ 10 6 ) | 十二名患者/(NCT05887466) | 2001–2023 |
| 自體脂肪組織來源的基質血管成分 | 皮下平面注射 (~ 10 7 ) | 12 個月隨訪時的 10 名患者/炎癥生物標志物 (NCT05699161) | 2009–2020 |
| ESC衍生的神經(jīng)前體細胞 | 紋狀體植入 | 總計50例/(NCT03119636) | 2018年 |
| RC17腹側中腦多巴胺能祖細胞 | 手術植入（10 6 –10 7 /六軌） | 8例患者/HLA I類檢測（NCT05635409） | 1989–2020 |
| 自體周圍神經(jīng)移植 | 單側植入黑質 | 八名患者/腦深部刺激療法減少（NCT01833364） | 2016–2018 |
| 神經(jīng)干細胞 | 鼻腔分娩（10 6 /周） | 十二名患者/(NCT03128450) | 2013–2014 |
| 自體周圍神經(jīng)移植 | 使用/oSTN-DBS植入黑質、基底前腦、殼核 | ?約70名患者/DaTscan SPECT成像評估長達24個月的隨訪 (NCT02369003) | 2005–2022 |
| 孤雌生殖神經(jīng)干細胞 | 紋狀體和黑質腦內注射 | 十二名患者/(NCT02452723) | 2016–2018 |
| 自體脂肪來源的 MSC | 靜脈注射 | ?~ 30 名患者/(NCT04995081) | 2005–2020 |
| 骨髓間充質干細胞 | 靜脈注射 | 二十名患者/(NCT01446614) | 2007–2010 |
| 同種異體骨髓間充質干細胞 | 輸液（107/kg） | 三十例/(NCT04506073) | 1996–2018 |
| 自體間充質干細胞 | 靜脈干預 | 三十名患者/(NCT04146519) | 2020年 |
| 自體骨髓來源的 MSC | 靜脈途徑和鼻內途徑進入下鼻甲和鼻道 | ?~ 500 名患者/(NCT02795052) | 2011–2016 |
| 局部骨髓間充質干細胞成分 | 靜脈內和鼻內途徑（14 cc 和 1 cc） | ?~ 100 名患者/(NCT03724136) | 2009–2018 |
| 自體脂肪源性組織基質血管成分 | 靜脈注射途徑（500 cc） | ?~ 300 名患者/(NCT03297177) | 1988–2015 |
干細胞移植改善帕金森病非運動癥狀的治療策略
腦部疾病的理想策略是充分利用細胞療法的有效使用、神經(jīng)細胞（包括神經(jīng)膠質細胞）/血管細胞的來源選擇考慮的應用以及細胞治療中的生物和生理基調。移植后宿主微環(huán)境。為了防止神經(jīng)毒性擴散，連續(xù)的抗α-突觸核蛋白免疫療法似乎對普拉辛珠單抗 （prasinezumab）發(fā)揮了有益的作用，可以減緩可識別的快速進展的參與者亞組的運動衰退。其他傳統(tǒng)治療方法既不能逆轉神經(jīng)退行性變，也不能恢復多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量。
理論上，神經(jīng)細胞再生和受損/死亡組織的修復仍然是治療帕金森病的理想方法。同樣，移植的胚胎衍生的早產細胞已被證明具有存活、生長和功能的能力，直到至少36個月后針對正在進行的退化疾病過程。移植區(qū)域殼核氟多巴攝取進一步增加。
以間充質干細胞為例，由于其可塑性較強、免疫原性較低、細胞變異性較高（由于體外擴增較快、更容易誘導潛在的外來基因載體），考慮到其目標組織微環(huán)境，間充質基質細胞成為重要來源之一。治療上，可在第3/4腰椎間隙進行腰椎穿刺或蛛網(wǎng)膜下腔注射干細胞。對相關臨床癥狀的評估顯示，運動遲緩、姿勢不穩(wěn)、僵硬或震顫等癥狀均有明顯改善，這可能與其他報道中移植后36個月隨訪的所有患者中平均38%的臨床改善率一致。
早期研究的另一個例子是，8名帕金森病患者接受了通過頸動脈注射間充質干細胞的治療，類似的設計也在動物模型中進行了測試。結果顯示，他們的日常活動和運動癥狀、僵直、震顫和/或帕金森病統(tǒng)一評分量表（UPDRS）的評分都得到了明顯改善。
另據(jù)報道，38名帕金森病患者在蛛網(wǎng)膜下腔注射間充質干細胞后，1個月后的統(tǒng)一帕金森病評分量表（UPDRS）評分也有明顯改善，隨訪期間幾乎沒有出現(xiàn)免疫不良反應（有些患者在36個月后才報告運動功能/技能改善了80%）。
在中國，干細胞治療帕金森病的臨床試驗最近開始進入申請階段，重點是認知/心理情緒改善和PD-NMS。
在兩委局，干細胞臨床研究備案項目目前有4個，細胞來源有3種（分別hESC衍生的神經(jīng)前體細胞，胎兒神經(jīng)干細胞和羊膜上皮干細胞），如下表：
過去10年中，人們一直在研究基于細胞機制的增強策略，特別是利用轉基因載體設計新型干細胞移植療。為了克服低存活率/保留率或長期療效不顯著的問題，研究利用干細胞作為基因治療的載體，結合其治療效果，如在體外與轉錄調節(jié)因子進行修飾。Nurr1被認為是神經(jīng)祖細胞最終分化為多巴胺能神經(jīng)元的啟動因子。
- 通過誘導方案，將Nurrl基因修飾干細胞分化出的多巴胺能神經(jīng)元移植到帕金森病大鼠模型中，可能會更有效地促進多巴胺和酪氨酸羥化酶含量的表達，這在大鼠大腦中得到了證明。將酪氨酸羥化酶表達的干細胞移植到大鼠的側腦室，與對照組相比，似乎顯示出更高的細胞活力和遷移能力，以及更好的存活率。
帕金森病的治療機制、生物治療微環(huán)境和靶點
對于帕金森病（和其他）神經(jīng)退行性疾病的治療，迄今為止的研究可以確定間充質基質細胞移植促進神經(jīng)功能恢復背后的神經(jīng)營養(yǎng)機制。間充質干細胞到達再生微環(huán)境后，通過分泌多種生長因子、產生關鍵的細胞外基質蛋白，為功能神經(jīng)元創(chuàng)造一個有利的再生龕位，并被橫向認為可提供有效的神經(jīng)調節(jié)。它們向微環(huán)境提供保護因子的旁分泌潛能包括BDNF、IL-6、神經(jīng)遞質、NT3、SCF和VEGF。
就拯救多巴胺能神經(jīng)元的帕金森病治療策略而言，干細胞類型通常可促進血管生成，發(fā)揮抗炎和抗凋亡作用，并提高移植物外圍的存活率。此外，移植部位還可能發(fā)生細胞外基質調節(jié)，這表明干細胞具有支持內源性神經(jīng)細胞附著、生長、分化和神經(jīng)發(fā)生的能力，參與組織修復和功能恢復。研究人員認為，移植細胞的因子是保護/恢復多巴胺能神經(jīng)元功能的原因，也是其對帕金森病的主要治療效果的原因。
在改善的微環(huán)境中，移植干細胞的細胞替代效應可能仍依賴于分化為多巴胺能神經(jīng)元樣細胞或激活的內源性神經(jīng)干細胞，以替代受損多巴胺能組織中的相應類型神經(jīng)細胞。
在各種研究中應注意到，細胞替代是干細胞的主要目標和主要機制。如果不采取強化策略，干細胞的保留率通常低于5%，或在原始注射后數(shù)量迅速減少。單靠控制精確分化是否能通過整合恢復神經(jīng)功能，仍有待進一步研究。此外，干細胞血管機制中突出的間充質干細胞，如神經(jīng)血管和膠質血管單元（圖1），也需要重新研究。
移植細胞進入大腦，遷移到損傷部位，轉化為神經(jīng)元樣細胞，直接替代非損傷神經(jīng)周圍受損/壞死的神經(jīng)元，具有發(fā)揮多種功能的潛能。基于神經(jīng)保護作用的干細胞機制已得到總結，但仍然有限。此外，間充質干細胞具有很強的旁分泌效應，可分泌或促進BDNF、GDNF、VEGF和其他活性物質。保留下來的細胞有望促進新祖細胞的存活、增殖和分化，促進新血管的形成，遷移到損傷部位，并通過促進突觸的形成幫助神經(jīng)回路的參與。
隨著對生物學特性的了解和臨床方面的不斷發(fā)展，標準化的干細胞庫已經(jīng)建立，考慮到未來恢復性方法治療PD的可能性。干細胞神經(jīng)保護移植規(guī)劃后如何獲得最有效的治療，以及移植時間窗、可控細胞數(shù)量、可行途徑、長期安全性和風險，仍需進一步的個體精準度研究和評估微環(huán)境因素。
目前，移植干細胞已被證明能夠緩解線粒體功能障礙。通過轉移正常線粒體，這些干細胞減少了受損內皮細胞和相關祖細胞面臨挑戰(zhàn)的可能性，改善了微血管結構和微環(huán)境。不知何故，人們可能希望移植的干細胞為神經(jīng)元提供正常的線粒體，以維持正常的代謝并抑制氧化應激/神經(jīng)元凋亡（與靜脈內、鞘內、鼻內或其他途徑相結合）。
需要確認的問題是：怎樣的移植方式最好，效率如何？細胞應用于臨床如何防范同種異體治療的安全風險、免疫原性和倫理問題？人們一致認為，應根據(jù)較高的安全性、較強的增殖和分化能力，從庫中選擇最適合移植的種子細胞。我們和其他小組還嘗試通過移植治療和機制來關注血管功能和微環(huán)境證據(jù)。
帕金森病/帕金森病運動前癥狀的心理、海馬受累和干預措施
抑郁癥是一種危害人類身心健康的常見精神疾病，主要表現(xiàn)為明顯、持久的抑郁癥狀。世界衛(wèi)生組織報告稱，世界上約5%的人口（總計約3.4億）患有抑郁癥。不幸的是，使用SSRIs、SNRIs、NaSSA和SARIs抗抑郁藥一線治療抑郁癥對緩解抑郁癥患者的癥狀效果有限。PD前抑郁癥（PD運動癥狀出現(xiàn)之前的抑郁病史）表明與較差的認知能力有關。截至2020年，抑郁癥可能成為繼心臟病之后的世界第二大常見疾病。
細胞療法的應用可能有助于滿足緩解帕金森病抑郁癥狀的期望。研究表明間充質干細胞可能會抑制促炎微環(huán)境，從而有效抑制外周血單核細胞的增殖或減少中性粒細胞的浸潤以及病變周圍小膠質細胞的激活。小膠質細胞中的細胞間α-突觸核蛋白）以及病變周圍的炎癥相關因子IL-1β、IL-2和IL-4、IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達顯著下調。
最近，我們和其他實驗室發(fā)表的研究結果支持通過鼻內遞送干細胞（如間充質干細胞、iPSC衍生細胞）改善抑郁癥狀的假設，這是抑制腦部炎癥和/或促進內源性神經(jīng)元再生和修復的結果。人們進一步期待抗炎反應、神經(jīng)元再生或其他分子信號（BDNF-TrkB-PI3K/Akt、β-catenin和Notch）通路的參與，為抑郁癥的額外有益影響提供機制（圖2）。最新結果證明，干細胞移植可改善宿主大腦狀況，對疼痛控制、焦慮、抑郁、失眠或其他帕金森病前運動癥狀的治療安全而有前景（圖3）。
結論
該研究報告被認為對于帕金森氏癥干預措施的更新以及生物治療相關的教育非常重要且相關。其中，干細胞治療帕金森病可能是通過細胞替代或血管機制在早期PD/PD前階段的PD-NMS治療中特別有效的改善策略。
潛在的帕金森病運動前癥狀，如抑郁癥和神經(jīng)免疫調節(jié)，可以伴隨著宿主微環(huán)境的改善，通過腦內移植間充質干細胞（包括外泌體）來改善神經(jīng)元連接和血管穩(wěn)態(tài)受損的PD狀況。因此，神經(jīng)替代和血管成分修復預計將目標與其有益效果的表現(xiàn)聯(lián)系起來。
參考資料：Sun J, Zhang W, Wei ZZ, Song X, Jian L, Jiang F, Wang S, Li H, Zhang Y, Tuo H; CtrLyin Group. Mesenchymal stromal cell biotherapy for Parkinson’s disease premotor symptoms. Chin Neurosurg J. 2023 Oct 13;9(1):28. doi: 10.1186/s41016-023-00338-z. PMID: 37833807; PMCID: PMC10571301.
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