干細胞外泌體治療缺血性中風

中風是全球第二大死亡原因和第三大殘疾原因，其中缺血性中風是最常見的亞型。缺血級聯(lián)反應期間的關鍵事件包括神經元功能障礙、興奮性毒性、神經化學損傷和神經炎癥。在治療方面，新一代臨床試驗正在進行中，其中使用細胞保護藥物，如免疫調節(jié)劑、IL-6受體拮抗劑、Rho激酶抑制劑和自由基清除劑。針對上述病理生理學的每個事件，幾乎所有干細胞外泌體亞型都表現出對中風恢復的有效治療作用（表1）。

干細胞外泌體療法治療神經外科疾病的應用

一些研究小組以神經保護和神經發(fā)生為目標。

首先，干細胞-外泌體療法可抑制神經細胞死亡。Luo等人發(fā)現，在正常和氧-葡萄糖剝奪（OGD）條件下，NSC衍生的外泌體都能抑制SH-SY5Y細胞的凋亡，同時促進其增殖。這一點也在大腦中動脈閉塞（MCAO）模型中得到驗證，即通過外泌體miR-150-3p減少梗死面積和神經元凋亡。Zhang等人發(fā)現，用γ干擾素（IFN-γ）預處理親代NSCs可以提高外泌體的抗凋亡效果。

此外，Sun等人證實，神經干細胞衍生的外泌體還能保護星形膠質細胞，這些細胞在腦卒中后成為支持性反應星形膠質細胞（RA）。Wei等認為，骨髓間充質干細胞衍生的外泌體中的Zeb2/Axin2可改善卒中后的神經發(fā)生、神經可塑性、空間記憶和神經功能，這可能是通過SOX10、Wnt/β-catenin 和內皮素-3/EDNRB 途徑實現的。

干細胞外泌體治療創(chuàng)傷性腦損傷

全球每年約有7000萬患者遭受創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI)，這造成嚴重的身體、心理和經濟威脅。TBI可分為原發(fā)性損傷（如軸突死亡、神經炎癥、神經化學變化和代謝功能障礙）和繼發(fā)性損傷（如缺血和缺氧損傷、腦水腫、顱內壓升高、腦積水和感染）。每個患有TBI的患者都有一套獨特的情況，具體取決于受傷的位置和嚴重程度等變量，這使得醫(yī)療和手術治療相當具有挑戰(zhàn)性。因此，使用SC-exo的全身治療可能成為治療 TBI的“一刀切”選擇。

最初發(fā)表的一系列動物研究主要集中在間充質干細胞外泌體療法的功能恢復和宏觀方面。在一個大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型中，經外泌體處理的動物在空間學習和感覺運動功能方面有明顯改善。此外，外泌體處理還顯著增加了病變邊界區(qū)新生內皮細胞以及齒狀回新生未成熟和成熟神經元的數量。

創(chuàng)傷性腦損傷和損傷性腦損傷是兩種最嚴重的中樞神經系統(tǒng)創(chuàng)傷，日益被視為全球健康的優(yōu)先事項。未來針對創(chuàng)傷性腦損傷和SCI的干細胞外泌體療法研究可基于機制（如腦-腸軸轉錄因子炎性體和補體系統(tǒng)的作用）或基于修飾（外泌體中添加藥物，如免疫調節(jié)劑抗氧化劑循環(huán)RNAs和 microRNAs）。

干細胞外泌體治療阿爾茨海默氏病

與TBI和SCI本質上是創(chuàng)傷性的不同，阿爾茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD) 是最常見的神經退行性疾病 (NDD)。NDD的特征包括但不限于病理性蛋白質聚集、突觸和神經元網絡功能障礙、異常蛋白質穩(wěn)態(tài)、細胞骨架異常、能量穩(wěn)態(tài)改變、DNA和RNA缺陷、炎癥和神經元細胞死亡。

阿爾茨海默病是全球最常見的癡呆癥，有2500萬例。目前，只有兩類藥物被批準用于對癥AD治療，包括膽堿酯酶抑制劑和NMDA拮抗劑。盡管幾種療法正在積極進行臨床試驗，但沒有一種療法能夠接近治愈AD。腦藥物遞送的挑戰(zhàn)，例如血腦屏障 (BBB) 和藥代動力學缺陷，很可能通過納米外泌體來解決，納米外泌體另外包裝有有效的生物分子。大多數SC-exo療法涉及淀粉樣蛋白-β (Aβ)，它位于AD病理生理學的中心。

最初的工作重點是清除病理蛋白Aβ肽的聚集。埃利亞（Elia）及其合作者通過腦內注射間充質干細胞衍生的外泌體，減少了AD臨床前模型早期階段大腦皮層和海馬中Aβ斑塊的負擔和萎縮性神經元。

一些研究小組重點關注緩解突觸功能障礙和氧化應激。Wang等人發(fā)現，間充質干細胞衍生的外泌體可以挽救APP/PS1小鼠的突觸損傷并改善其認知行為，同時緩解外源性Aβ誘導的誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的表達。Li 等人沒有使用間充質干細胞衍生的外泌體，而是施用了神經干細胞衍生的外泌體，結果增強了線粒體功能、sirtuin1激活、突觸活性，并挽救了認知障礙。

干細胞外泌體治療帕金森病

帕金森病是老年人中第二常見的神經退行性疾病，影響著全球超過600萬患者。PD是由黑質中的多巴胺能神經元壞死和稱為路易體的蛋白質內含物的存在引起的。分子病理生理學包括α-突觸核蛋白蛋白質穩(wěn)態(tài)、線粒體功能障礙、氧化應激、鈣失衡和神經炎癥。

在一項利用NSC衍生的外泌體進行的研究中，Lee等人發(fā)現干細胞外泌體療法有助于預防帕金森病的神經病理學和進展。在體外作用于SH-SY5Y和BV2細胞時，NSC衍生的外泌體可以減少細胞內活性氧（ROS）和相關的細胞凋亡途徑。在6-羥基多巴胺誘導的帕金森病小鼠體內，NSC衍生的外泌體可以下調促炎因子，并顯著減少多巴胺能神經元的損失。研究證實了神經干細胞特異性microRNA的存在，如miR-182-5p、miR-183-5p、miR-9和let-7，并發(fā)現它們參與細胞分化、神經營養(yǎng)功能和免疫調節(jié)。

干細胞外泌體治療多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥 (MS) 是影響年輕人的最常見的非創(chuàng)傷性、神經退行性和致殘性中樞神經系統(tǒng)疾病。MS的病理特征是在大腦和脊髓中形成脫髓鞘病變，并伴有炎癥和自身免疫性疾病。目前獲得許可的疾病緩解療法包括基于干擾素的免疫調節(jié)藥物、免疫抑制藥物和免疫重建藥物。一些初步研究強調了 MSC 衍生的外泌體用于治療多發(fā)性硬化癥的潛力。

在使用實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）大鼠的動物實驗中，Li等人。結果表明，干細胞外泌體療法顯著降低了神經行為評分，減少了炎癥細胞向中樞神經系統(tǒng)的浸潤，并減少了脫髓鞘。此外，外泌體處理通過調節(jié)小膠質細胞的極化上調M2相關細胞因子，同時下調M1相關細胞因子。

其他神經外科及相關疾病

上文已詳盡討論了間充質干細胞和間充質干細胞衍生外泌體療法在四大類神經外科或神經系統(tǒng)疾病中的手術潛力。除了血管破壞、創(chuàng)傷、神經變性和自身免疫相關疾病外，其他疾病最近也被證明是間充質干細胞外泌體療法的合適靶點（表1）。這些疾病包括但不限于

• 1、癡呆，如血管性癡呆。
• 2、功能性疾病，如癲癇和機械異感癥；
• 3、先天性畸形，如脊柱裂；
• 4、神經心理疾病，如抑郁和壓力；
• 5、腦衰老；
• 6、先天性腦問題，如深度低體溫循環(huán)驟停。

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