間充質干細胞在1型糖尿病治療中的作用

近年來，南京醫科大學研究人員在《Cureus》期刊雜志發表一篇關于間充質干細胞治療1型糖尿病的作用機制，南京醫科大學旨在討論來自不同組織的間充質干細胞在治療1型糖尿病中的作用，以及它們的可行性和局限性。結果證明間充質干細胞 (MSC) 是一種非常有前途的T1D 新型治療方法，它們的發現通過允許改變細胞命運和發展高階細胞結構促進了生物科學的發展。它們在降低空腹血糖、血紅蛋白A1c和C肽水平以及治療與T1D相關的微血管并發癥方面發揮著重要作用。

1型糖尿病 (T1D) 是一種慢性免疫介導性疾病，其特征是胰腺β細胞遭到破壞，導致胰島素絕對缺乏和高血糖癥。雖然確切的機制尚不清楚，但人們認為T1D是通過針對β細胞抗原的免疫系統激活和促炎細胞因子反應的啟動而發展起來的。

環境因素、肥胖、病毒感染和營養因素也是導致1型糖尿病的重要因素。T1D易患許多合并癥，例如肥胖、慢性腎病、代謝綜合征、冠狀動脈疾病和高血壓。這種傾向可能導致更高的死亡率，在診斷后一年內影響多達十分之一的成年患者。

實際上糖尿病腎病 (DN) 占全世界終末期腎病 (ESRD) 病例的40%。心血管事件占T1D死亡的70%，糖尿病患者的發生率是非糖尿病患者的10倍。因此，重點關注旨在降低低血糖和糖尿病酮癥酸中毒 (DKA) 等急性并發癥風險同時避免DN、神經病變和視網膜病變等長期并發癥的新療法至關重要。

迄今為止，外源性胰島素是T1D最常見的治療方法。但是，它不能治愈這種疾病。胰島細胞移植和胰腺移植是近年來流行的另外兩種治療方法，但它們的臨床應用可能受限于需要高劑量的免疫抑制劑、人尸體胰島的稀有性以及胰腺移植中需要大量手術。

干細胞療法是一種非常有前途的治療1型糖尿病的方法，因為它們能夠分化成多種細胞類型并具有再生潛力。干細胞可以根據其來源分為四個基本組，如圖1所示。

間充質干細胞 (MSC)，也稱為間充質基質細胞，是非造血的多能干細胞。它們可以從多種來源中提取，包括骨髓、肝臟、腎臟、脂肪組織、尿液、臍帶血、臍帶組織、沃頓氏膠質、胎盤，甚至子宮內膜組織。由于它們能夠分化成多種細胞類型，因此可用于重建受損組織。由于MSCs具有調節纖維化和組織再生的能力，以及它們調節免疫功能的能力，因此在T1D的治療中廣受歡迎。此外，它們還能產生多種分泌分子，如細胞因子和外泌體，這些分子在T1D的治療中起著至關重要的作用。

已發現多種機制在MSC對T1D的管理中發揮作用（圖2）。

不同間充質干細胞治療1型糖尿病的特性

我們總結了來自不同類型組織的間充質干細胞的幾項研究的提取方法、優勢、局限性和結果。

臍帶組織來源的間充質干細胞

大多數臍帶組織來源的干細胞 (UC-MSC) 存在于臍帶的皮層下內皮、血管周圍區域和沃頓氏膠質中。據研究，從20cm的人臍帶中可提取出約1×106個UC-MSC。

最近的研究表明，在沒有免疫抑制治療的情況下，分化后的人UC-MSC的異種移植不會導致排斥反應。

UC-MSC還可用于治療T1D的慢性并發癥，如神經病變、DN和視網膜病變。

脂肪組織來源的間充質干細胞

脂肪組織來源的間充質干細胞 (ADSC) 是一組在胚胎發育過程中從中胚層產生的細胞。在幾種類型中，皮下脂肪組織似乎是臨床上最相關的來源，可以大量獲取，而且其分離僅具有輕微侵入性。

ADSC有效分化為IPC的能力的發現為T1D管理方法提供了新的思路。 

ADSCs的利用可以幫助避免在從胚胎和誘導多能SCs中分離干細胞的過程中越來越多地遇到的倫理障礙和致瘤并發癥。ADSC用于治療應用的另一個優勢恰好是相對無痛的過程和與骨髓獲取相比收獲的細胞數量的高產量。這些細胞不表達人類白細胞抗原-DR，因此無需免疫抑制即可通過靜脈內、腹膜內和腎囊給藥成功移植到小鼠體內。

除了在T1D中的治療用途外，ADSC療法還被證明可以減少DN和ESRD等并發癥帶來的不良反應。

骨髓間充質干細胞

骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）是一種在骨髓中含量豐富、免疫原性低的成體干細胞。骨髓干細胞大致分為造血干細胞和間充質干細胞。這些細胞來自同一個人，可能會最大限度地減少排斥問題，并使其成為T1D的一種治療形式。由于其充分證明的低免疫原性和免疫調節特性，BM-MSCs是T1D的一種有吸引力的治療選擇。

BM-MSCs已被證明可以減輕代謝和肝腎異常的影響，增強脂質分布，并改善碳水化合物和血糖管理。在給糖尿病大鼠注射BM-MSCs八周后，與未用BM-MSCs治療的糖尿病大鼠相比，觀察到它們的血脂譜有所改善。此外，BM-MSCs 治療已被證明可以通過促進內源性肝細胞再生機制和增強肝功能來改善糖尿病相關的肝損傷。 

BM-MSCs也被證明可以有效治療T1D的合并癥，例如DN、傷口愈合不良和勃起功能障礙 (ED)。

表1比較了源自骨髓、臍帶和脂肪組織的MSC的特性。

財產	臍帶間充質干細胞	骨髓間充質干細胞	脂肪干細胞
增殖率	中等的	高于ADSC	低于BM-MSC
組織處理和細胞培養	簡單的	簡單的	簡單的
收獲技術	無創	侵入式	侵入式
供體年齡對細胞的影響	不受影響	隨年齡下降	隨年齡下降
細胞排斥	看不見	看不見	看不見
腫瘤形成風險	低的	低的	低的
抗炎特性	好的	好的	好的
胚胎標記物的表達	高的	低的	低的

BM-MSCs：骨髓間充質干細胞；ADSCs：脂肪組織來源的間充質干細胞；UC-MSCs：臍帶來源的間充質干細胞

干細胞治療1型糖尿病的臨床試驗

表2列出了所有利用間充質干細胞治療1型糖尿病和1型糖尿病相關并發癥的臨床試驗（表2）。

作者	學習類型	樣本量	納入標準	研究結果	不利影響	學習弱點
伊扎迪等[24]	一項三盲平行隨機安慰劑對照試驗	21	空腹C肽水平≥0.3nmol/L，存在三種針對胰腺β細胞的自身抗體（ICA、GAD或IA-2A）中的至少一種	低血糖發作次數和 HbA1c水平顯著降低，IL-4、IL-10和 TGF-β1增加，TNF-α、IL-6和其他促炎細胞因子減少。	輕度注射部位反應、蕁麻疹和淋巴細胞輕度增加。	只有有限數量的患者符合規定的資格標準，這導致招募過程比預期的要長。未考慮患者特定變量，如生活方式、社會經濟狀況、壓力水平、運動和飲食。所有參與者都在他們診斷為 T1D 的早期階段被納入。
蔡等[25]	試點隨機對照開放標簽臨床研究	42	年齡18-40歲，T1D病史≥2年且≤16年，HbA1c ≥7.5%（58mmol/mol）且≤10.5%（91mmol/mol），空腹血清C肽<0.1pmol/mL，并且每日胰島素需求<100IU	C肽曲線下面積和胰島素曲線下面積增加，HbA1c、空腹血糖和每日胰島素需求量減少。	嚴重的低血糖事件、短暫性腹痛和上呼吸道感染。	樣本量相對較小，隨訪時間較短。每個細胞產物的獨立貢獻沒有單獨評估。沒有實現胰島素獨立性。缺乏安慰劑可能會在生活質量測量中產生偏差，這應該在未來的大規模研究中得到驗證。
盧等人[30]	一項非隨機、開放標簽、平行設計的前瞻性研究	52	8至55歲（診斷為T1D后需要胰島素）且空腹C肽水平≥100pmol/L	40.7%的患者空腹和/或餐后C肽水平較基線增加10%。三名受試者實現了胰島素獨立性，并在3至12個月內保持無胰島素狀態。成人發病的T1D患者餐后C肽的百分比變化顯著增加。幼年型T1D患者的空腹或餐后C肽變化不顯著。	低燒	兩組基線時胰島素需求量的差異表明可能存在與非隨機設計相關的選擇偏倚。由于實驗時間過長，在數據收集過程中引入了潛在的混雜變量。
Thakkar 等人[44]	一項前瞻性、開放標簽的雙臂臨床試驗。	20	病程>12個月的T1DM，存在GAD 抗體，年齡8至45歲，C肽水平低	HbA1c、C肽、平均FBS和PPBS持續改善。減少GAD抗體和胰島素需求。	未報告	沒有實現胰島素獨立性。
丹塔斯等[45]	一項前瞻性、雙中心、公開試驗	17	美國糖尿病協會標準為<4個月，年齡在16至35歲之間，并且GAD 抗體呈陽性。	六個月后基礎C肽水平增加。C肽水平和 C肽曲線下面積在六個月內保持穩定。	短暫性頭痛、輕度局部輸液反應、心動過速、腹部絞痛、局部血栓性靜脈炎、輸液過程中短暫性輕度眼飛蚊癥和視網膜中央靜脈阻塞（完全消退）。	該研究僅包括有限數量的患者。無法確定 ADSC 對胰腺功能的有益作用是由于免疫調節還是繼發于它們在 β 細胞中的分化。這是一項開放式研究，大多數參與者只接受干預組的參與。
Al Demour 等人。	前瞻性 1 期試點、開放標簽、單臂和單中心研究。	4個	成年男性患者，年齡25至65歲，1型或2型糖尿病，糖尿病病史≥5年，HbA1c≤10%，慢性ED病史至少六個月，體重指數在20至30之間，基線國際勃起功能指數 (IIEF-15) 得分<26。僅考慮對先前的藥物治療如PDE5抑制劑和前列腺素E1無反應的患者。	國際勃起功能指數 15、勃起硬度評分、性欲、性交滿意度和整體滿意度的顯著改善。	沒有任何	由于社會對這種新治療方式的接受度較低，該研究納入的患者數量有限。
卡爾森等人[66]	開放式單中心隨機試驗研究	20	年齡18-40歲和新發T1D。	對照組在第一年顯示C肽峰值和曲線下的C肽均有損失。	病毒性上呼吸道感染、顯微鏡下結腸炎和霍頓氏頭痛	對照組中女性人數多于男性人數。然而，在更大規模的研究中，沒有記錄到性別對 C 肽消耗的影響。
Araujo 等[67]	一項前瞻性、單中心、開放性試驗	13	美國糖尿病協會標準為<4個月，年齡在16至35歲之間，并且存在GAD 抗體。	觀察到更好的血糖控制和更低的胰島素需求。基礎C肽和年齡都與HbA1c的降低無關。HbA1c 水平有所改善，CD8+FoxP3+T細胞頻率更高。	短暫性頭痛、輕度局部輸液反應、心動過速、腹部絞痛、局部淺表血栓性靜脈炎、輸液過程中短暫性輕度飛蚊癥和視網膜中央靜脈阻塞	該研究包括一個小樣本量。與干預組相比，對照組的基線 C 肽水平較低。沒有單獨接受維生素 D 和胰島素治療的組來確定陽性結果是否與同種異體ADSC、維生素D 或兩者有關。需要更長時間的隨訪來確定這種干預的長期安全性和有效性。該研究僅選取空腹C肽≥0.3ng/mL的T1D患者。
胡等 [68]	雙盲研究按隨機區組分為兩組	29	年齡不超過 25 歲，根據美國糖尿病協會標準臨床和實驗室診斷為 T1D，T1D持續時間不超過6個月，并且空腹C肽 ≥ 0.3 ng/mL。	HbA1c和C肽水平顯著改善。	沒有任何	該研究包括有限數量的患者。本研究僅選取空腹C肽≥0.3ng/mL的T1D患者。
戴夫等人[69]	前瞻性非隨機開放標簽臨床試驗	10	年齡在 8 到 45 歲之間，確診 TID 至少六個月且 C 肽水平低。	平均Hb1Ac有所改善。觀察到平均血清 C肽增加以及外源性胰島素需求減少。平均GAD抗體減少。	沒有任何	未解決的問題包括免疫排斥對 IPC 的影響、實現完全治療所需的細胞劑量，以及植入技術或需要更強效的細胞（如調節性 T 細胞）。

間充質干細胞被假定通過不同的機制在1型糖尿病和許多其他疾病中發揮作用。其中包括歸巢和免疫調節。

我們的綜述顯示，間充質干細胞不僅能有效降低空腹血糖、C肽和糖化血紅蛋白水平，還能治療與T1D相關的微血管并發癥。然而，T1D糖尿病的具體病理生理學仍然未知，因此難以開發新的治療方法。

為了緩解T1D，我們還必須考慮其他因素對間充質干細胞療效的影響，包括患者特定變量，如年齡、體重指數、生活方式、社會經濟狀況、活動水平、飲食、自身免疫狀況和藥物相互作用等。

越來越多的間充質干細胞種類及衍生物被證實可改善1型糖尿病癥狀，相信未來，間充質干細胞在1型糖尿病治療中有廣泛的應用前景。

參考資料：Cite this article as: Jayasinghe M, Prathiraja O, Perera P B, et al. (July 27, 2022) The Role of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Type 1 Diabetes . Cureus 14(7): e27337. doi:10.7759/cureus.27337

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