神經(jīng)干細胞在精神分裂癥患者治療中的研究進展

文章簡要：精神分裂癥（SCH）是一組病因尚未明確的慢性精神疾病，多在青壯年緩慢起病，臨床表現(xiàn)癥狀各異，可引起認知、思維、情感等多方面神經(jīng)精神障礙和精神運動不協(xié)調(diào)。

目前針對其致病機制有以下5種主要研究假說：多巴胺（DA）假說、失連接假說、神經(jīng)發(fā)育障礙假說、氧化應激假說和腦形態(tài)學改變假說。根據(jù)DA假說，腹側(cè)海馬在SCH的治療中處于關(guān)鍵地位。

多項研究表明精神分裂癥與胚胎神經(jīng)干細胞（NSCs）異常和神經(jīng)發(fā)生有關(guān)，神經(jīng)干細胞具有多向分化潛能和自我更新能力，經(jīng)體外適宜條件下培養(yǎng)可充分發(fā)揮其重要的修復作用，為精神分裂癥的治療提供了新思路。抗精神病藥物治療是精神分裂癥目前的主要治療措施。此外，借助體外定向誘導性多能干細胞（ iPSCs）建立精神分裂癥疾病模型，對疾病發(fā)病機制和疾病治療的研究陸續(xù)取得進展。

什么是精神分裂癥？

精神分裂癥（SCH）作為一種慢性、致殘率高的精神疾病，存在多巴胺假說、失連接假說、神經(jīng)發(fā)育障礙假說、氧化應激假說等多種假說解釋其發(fā)病機制。神經(jīng)干細胞具有分裂分化的潛能和修復中樞損傷的作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個腦區(qū)廣泛分布。相關(guān)研究表明，精神分裂癥與胚胎神經(jīng)干細胞異常和神經(jīng)發(fā)生有關(guān)。

目前藥物治理是精神疾病的主要臨床治療手段，但不可避免地存在多種弊端。 根據(jù)多巴胺假說，腹側(cè)海馬在精神分裂癥的治療中處在關(guān)鍵地位，是各個假說的“共同通路”。借助誘導性多能干細胞建立精神分裂癥疾病模型，對疾病發(fā)病機制的研究陸續(xù)取得進展。神經(jīng)干細胞在胚胎發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生損傷時的修復過程中發(fā)揮著重要作用，將其用于精神分裂癥的治療具有顯著優(yōu)勢，這為精神分裂癥的治療提供了新的思路。

精神分裂癥是一種常見的涉及多方面精神障礙和精神運動不協(xié)調(diào)的綜合征，具有較高的復發(fā)率和致殘率，且發(fā)病年輕化，多集中在青壯年，嚴重危害患者的感官功能，可引起認知、思維障礙等神經(jīng)精神病變。

據(jù)統(tǒng)計報告，世界SCH患者人數(shù)呈現(xiàn)只增不減的趨勢，截至2016年全球患病率已達2090萬，其中大多數(shù)（70.8%）的患者發(fā)病年齡在25~54歲之間。精神分裂癥給全世界受影響的患者及其家屬造成了巨大的醫(yī)療負擔，據(jù)統(tǒng)計，世界范圍內(nèi)SCH占13.4（95%CI：9.9~16.7）百萬殘疾人口的疾病負擔，與心血管疾病 、癌癥位列前3位。

 《美國精神障礙診斷和統(tǒng)計》手冊中關(guān)于精神分裂癥維度的描述可以總結(jié)歸納為5個精神病綜合征：陰性癥狀、瓦解癥狀、現(xiàn)實歪曲癥狀、緊張癥狀、 躁狂癥和抑郁癥。臨床上對SCH進行多維度癥狀描述，用以評估疾病的嚴重程度，但關(guān)于其發(fā)病機制尚未明晰。

常見的精神分裂癥致病機制假說有以下5種

DA假說：DA假說自提出至今仍不斷發(fā)展，早期研究者認為精神分裂癥患者的DA功能亢進，隨著研究的深入，認為精神分裂癥癥狀與DA系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)，具體體現(xiàn)為：皮質(zhì)下功能亢進和前額葉皮質(zhì)功能低下相關(guān)。“最終共同通路”假說是研究普遍認可的，該假說指精神分裂癥是綜合征，其與各種遺傳、環(huán)境因素相關(guān)聯(lián)，二者的共同作用導致紋狀體DA功能亢進。

失連接假說：大量在體實驗結(jié)果表明大腦功能整合異常可導致精神分裂癥的發(fā)生，整合功能異常具體體現(xiàn)在神經(jīng)遞質(zhì)對N-甲基-D-天冬氨酸受體的異常調(diào)節(jié)，該假說成功解釋了精神分裂癥中介導突觸可塑性的NMDAR異常這一病理變化。

神經(jīng)發(fā)育障礙假說：神經(jīng)發(fā)育障礙假說解釋了精神分裂癥發(fā)生時 神經(jīng)系統(tǒng)各發(fā)育過程中相關(guān)基因調(diào)控異常、多個腦區(qū)影像學改變、孕期病毒或細菌感染等現(xiàn)象。該假說的主要觀點為：青春期及成年后，受遺傳和環(huán)境的交互作用，大腦在調(diào)控干細胞分化和修飾突觸的過程中可能發(fā)生某些缺陷，因此產(chǎn)生SCH的精神癥狀。多證據(jù)證實，精神分裂癥是多基因遺傳病，且其遺傳貢獻率為80%。

精神分裂癥屬于常見病，有顯著的家族聚集傾向，患者的后代患病率明顯高于人群平均患病率，可達到4%~14%；若夫妻雙方均為患者，則后代的患病率水平可達到40%；家族中個體的患病率與親緣系數(shù)呈正相關(guān)，這些都指示了SCH是一種多基因遺傳病。

氧化應激假說：Shin等提出氧化應激假說，認為機體代謝產(chǎn)生的氧自由基會損傷細胞膜，增加膜的通透性，常伴隨抗氧化系統(tǒng)對活性氧清除能力的下降，這與精神分裂癥的發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)。

腦形態(tài)學改變：Ohtani等從腦形態(tài)改變的角度尋找精神分裂癥的病因，發(fā)現(xiàn)患者和正常人腦組織中前額葉皮質(zhì)體積存在統(tǒng)計學上的顯著差異，即精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)發(fā)生較為明顯的萎縮，這一直觀差異或許可以解釋精神分裂癥患者的認知功能損害。

什么是神經(jīng)干細胞

概況：神經(jīng)干細胞是一種分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具備多向分化潛能和自我更新能力的母細胞。當中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生退行性病變等損傷時，神經(jīng)干細胞發(fā)生分裂分化補充和修復神經(jīng)系統(tǒng)減少的神經(jīng)細胞，內(nèi)源性神經(jīng)干細胞在組織微環(huán)境的限制下很難有效地修復神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，而將干細胞在體外合適條件下培養(yǎng)再用于移植治療能夠充分發(fā)揮干細胞的修復作用，為治療精神分裂癥提供了新思路。

通常獲得神經(jīng)干細胞有以下兩個途徑 ：

• 胚胎干細胞（ESCs）：將胚胎干細胞體外培養(yǎng)分化獲得神經(jīng)干細胞，但其來源有限且可能存在異體間免疫排斥反應；
• 誘導多能干細胞（iPSCs）：此類多能干細胞來源相對廣泛，可將iPSCs定向分化為NSCs，此高效穩(wěn)定地促進iPSC定向分化的方法具有廣闊應用前景。目前，研究建立了兩種誘導iPSCs向NSCs分化的技術(shù)，即擬胚體（EB）誘導法和單層誘導法，后者使用轉(zhuǎn)化生長因子6（TGF-6）和BMP通路抑制劑貼壁誘導以轉(zhuǎn)分化。

通過iPSCs定向誘導分化為NSCs的這種方法有效降低了未分化細胞的成瘤風險，能夠避免異體免疫排斥。

神經(jīng)干細胞在腦內(nèi)主要分布

神經(jīng)干細胞主要分布在大腦的室管膜、室管膜下區(qū)、 毗鄰側(cè)腦室紋狀體壁、海馬齒狀回的亞顆粒區(qū)、胼胝體和海馬背側(cè)之間的胼胝體下區(qū)等，在成年個體中也可發(fā)生細胞的持續(xù)增殖。同時，在新皮質(zhì)、梨 狀皮層、杏仁核、黑質(zhì)、紋狀體、迷走神經(jīng)背核及下丘腦同樣存在NSCs的活動。此外，神經(jīng)發(fā)生還 存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)的一些區(qū)域，包括嗅覺黏膜、腸神經(jīng)系統(tǒng)和頸動脈體。

神經(jīng)干細胞移植治療精神分裂癥的方法

研究成果指出，當發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或退行性變時，內(nèi)源性神經(jīng)干細胞可能發(fā)揮神經(jīng)細胞修復的作用。但由于數(shù)量不足和微環(huán)境的限制，其本身的作用非常有限，也正是因此，充分發(fā)揮干細胞的修復作用為精神分裂癥的治療提供了全新的思路，干細胞體外誘導、培養(yǎng)和移植成為一種值得深入研究的新嘗試。

Donegan等認為，干細胞衍生的神經(jīng)元移植是一種有效的治療精神分裂癥的策略，通過使用胚胎干細胞產(chǎn)生豐富的小白蛋白或生長抑素陽性的中間神經(jīng)元群，并將神經(jīng)干細胞移植到精神分裂癥動物模型的海馬腹側(cè)，可以減少海馬的過度活躍。

2011年，科研人員首次利用iPSCs技術(shù)建立了精神分裂癥細胞模型，精神分裂癥成為第一批以患者iPSCs衍生神經(jīng)元建立模型的神經(jīng)精神疾病之一。

近期，哈佛大學利用神經(jīng)干細胞以近100%的效率制造可分泌補體C4的星形膠質(zhì)細胞，深入研究星形膠質(zhì)細胞的炎性反應及其背后的調(diào)節(jié)機制，可以幫助篩選識別治療精神分裂癥的可能藥物。

研究者們開發(fā)了一種基于生物反應器的新型3D方案，可快速，重復和大規(guī)模地將人類多能干細胞分化為人星形膠質(zhì)細胞（hASTROs），效率將近100%。

更重要的是，遵循該方案衍生的星形膠質(zhì)細胞分泌了補體C4，且可能是位于突觸處C4的來源。

這些研究表明：減少星形膠質(zhì)細胞分泌C4能影響突觸處的C4，并可調(diào)節(jié)在精神疾病和神經(jīng)退行性疾病中觀察到的突觸過度修剪。

隨后，研究人員結(jié)合ELISA的測定法與分析連接圖（CMap）數(shù)據(jù)集，探索和確認了能調(diào)節(jié)C4的途徑，他們發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)重塑抑制劑（BRD和HDAC抑制劑），NF-κB，JAK和JNK抑制劑等除了減少人類星形膠質(zhì)細胞的C4分泌，還阻斷了對促炎刺激的反應。

這些抑制劑不僅在健康的星形膠質(zhì)細胞中發(fā)揮效用，在由精神分裂癥患者干細胞所制造的星形膠質(zhì)細胞中也依然有效。

總的來說，哈佛大學開發(fā)了一種強大的方案，可高效率地從干細胞中分化星形膠質(zhì)細胞，并在體外研究人類神經(jīng)膠質(zhì)生物學。與此同時，它還能幫助篩選新型的治療藥物，為精神分裂癥等涉及補體級聯(lián)信號的中樞系統(tǒng)疾病治療奠定了基礎(chǔ)。

總結(jié)：目前對精神分裂癥的分子和細胞病因機制認識仍然十分有限，研究者對它的探索仍在繼續(xù)，已經(jīng)提出的多種假說也在不斷發(fā)展完善之中。

對精神分裂癥發(fā)病機制的深入研究對抗精神病藥物的研發(fā)具有重要指導意義，相較于傳統(tǒng)采用典型或非 典型抗精神疾病藥物的治療方法而言，采用誘導多能干細胞治療精神分裂癥具有眾多優(yōu)勢，發(fā)展前景非常光明。

根據(jù)已經(jīng)報道的臨床應用案例，該技術(shù)的成熟和普及必將成為精神疾病患者的福音。

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