脊髓損傷是指由于外傷或疾病導(dǎo)致的脊髓結(jié)構(gòu)和功能的損害。脊髓是神經(jīng)信號傳導(dǎo)的重要通路，當(dāng)其受到壓迫或損傷時，可能導(dǎo)致神經(jīng)信號傳遞障礙，進(jìn)而引起一系列臨床表現(xiàn)。

目前，盡管脊髓損傷的治療取得了一定進(jìn)展，但傳統(tǒng)方法治療脊髓損傷存在多方面的局限性，主要體現(xiàn)在：

• 其恢復(fù)效果有限、治療周期長以及伴隨的并發(fā)癥風(fēng)險。
• 物理療法和康復(fù)訓(xùn)練雖能輔助部分功能恢復(fù)，但對神經(jīng)再生的促進(jìn)作用微弱；
• 手術(shù)干預(yù)則面臨創(chuàng)傷大、風(fēng)險高及術(shù)后并發(fā)癥的挑戰(zhàn)；
• 藥物治療則受限于缺乏特效藥物，難以實現(xiàn)神經(jīng)組織的有效修復(fù)。

這些局限共同構(gòu)成了傳統(tǒng)治療方案在應(yīng)對脊髓損傷時的固有難題，迫切需要創(chuàng)新技術(shù)加以突破。

幸運(yùn)的是，近年來科學(xué)家們正在積極探索一種創(chuàng)新治療方式：干細(xì)胞療法。干細(xì)胞能再生組織、器官及免疫調(diào)節(jié)功能得到了更多的場景應(yīng)用，也為脊髓損傷治療提供了新途徑。而神經(jīng)干細(xì)胞因為可以分化成新的神經(jīng)細(xì)胞，修復(fù)受損的神經(jīng)組織，從而改善患者的神經(jīng)功能。

什么是神經(jīng)干細(xì)胞？

神經(jīng)干細(xì)胞（Neural Stem Cells, NSCs）是一種存在于神經(jīng)系統(tǒng)中的多潛能干細(xì)胞，具有自我更新和分化為多種神經(jīng)細(xì)胞類型的能力。它們能夠分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、修復(fù)和再生的重要細(xì)胞類型。

神經(jīng)干細(xì)胞屬于成體干細(xì)胞的一種，它們的分化能力更為專一，僅限于生成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞。此外，神經(jīng)干細(xì)胞可以通過對稱分裂和不對稱分裂兩種方式維持其數(shù)量并產(chǎn)生不同類型的神經(jīng)細(xì)胞。

而人類脊髓源性神經(jīng)干細(xì)胞（NSI-566）系是經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于臨床試驗的人類神經(jīng)干細(xì)胞系。雖然NSI-566神經(jīng)干細(xì)胞系在針對漸凍癥患者的已完成的I期和II期臨床試驗中表現(xiàn)出良好的安全性，但其安全性、耐受性和支持進(jìn)一步用于脊髓損傷患者的概念驗證數(shù)據(jù)尚未得到評估。

歷史臨床數(shù)據(jù)顯示，完全性脊髓損傷 (ASIA-A) 患者在受傷后1周內(nèi)病情穩(wěn)定，在損傷水平以下一個皮節(jié)內(nèi)自發(fā)感覺改善的概率不到2%。因此開展新的人體臨床研究是接下來的研究方向。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷患者，運(yùn)動和神經(jīng)功能得到改善！

我們在此報告了第一階段首次人體臨床試驗中招募的第一批患者的結(jié)果，該試驗將神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)品NSI-566植入慢性ASIA-A級胸椎脊髓損傷患者的損傷部位。

這項研究由美國加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校神經(jīng)外科系主導(dǎo)，研究成果在2019年6月1日發(fā)表于行業(yè)期刊《Cell Stem Cell》上。

本次臨床試驗所有受試者對手術(shù)的耐受性良好，迄今為止 （移植后18-27個月） 沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。在兩名受試者中，使用ISNCSCI運(yùn)動和感覺評分檢測到1到2個水平的神經(jīng)功能改善。

方法：共有四名受試者接受了人類脊髓源性神經(jīng)干細(xì)胞（NSI-566）脊髓植入，術(shù)后隨訪時間為18至27個月（表1）。所有受試者對手術(shù)的耐受性良好，術(shù)后期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

已收集前瞻性數(shù)據(jù)，包括ISNCSCI評分、功能和疼痛調(diào)查、SCIM評分、肌電圖 (EMG)、腦運(yùn)動控制評估 (BMCA) 和系列MRI。還定期監(jiān)測供體特異性HLA抗體的存在情況。

結(jié)果

患者1：研究中招募的第一位患者是一名26歲的女性（受試者001），她在一次機(jī)動車事故后遭受了T8神經(jīng)系統(tǒng)損傷。（圖2A–D）

• 神經(jīng)干細(xì)胞植入后，ISNCSCI神經(jīng)系統(tǒng)評估顯示，與治療前基線相比，在6、12和18個月時雙側(cè)感覺和運(yùn)動水平有兩級改善（從T8到T10），
• 在27個月時感覺和運(yùn)動水平有一級改善。
• 此外，BMCA顯示下肢肌肉對強(qiáng)化動作有了新反應(yīng)。這種改善發(fā)生在細(xì)胞移植后18至27個月的隨訪中。
• 并且在3、12、18或27個月時沒有出現(xiàn)循環(huán)抗供體HLA I類或I類抗體的證據(jù)。

患者2：第二名患者是一名33歲的男性（受試者006），在一次摩托車事故后，T7神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

• 雖然最初未觀察到ISNCSCI神經(jīng)系統(tǒng)評分總體變化，但12個月的EMG分析顯示，右側(cè)腹直肌和左側(cè)T6至T8椎旁肌出現(xiàn)了新的自主活動（圖3 E和F），
• 并且在移植后18個月在雙側(cè)T6和T9之間插入EMG針頭時，感覺有所發(fā)展。

患者3：第三名患者是一名35歲的男性（受試者008），他在一次機(jī)動車事故后遭受了T2級神經(jīng)損傷。在細(xì)胞移植后長達(dá)12個月內(nèi)，ISNCSCI神經(jīng)評分（運(yùn)動和感覺）沒有變化。

患者4：第四名患者是一名24歲的男性（受試者010），他在一次機(jī)動車事故后遭受了T5神經(jīng)系統(tǒng)損傷。（圖4 G和H）

• ISNCSCI神經(jīng)系統(tǒng)評估顯示，與基線相比，在6、12和18個月的隨訪中，右側(cè)感覺和運(yùn)動改善了一個水平（從T5到T6），左側(cè)感覺和運(yùn)動改善了兩個水平（從T5到T7）。功能反應(yīng)包括對T6至T7腹壁肌肉的自愿雙側(cè)運(yùn)動控制的獲得。
• 此外，EMG分析顯示T7處右側(cè)淺表椎旁肌肉存在先前未記錄的活動，12個月隨訪時比6個月隨訪時低一個水平。這種自愿活動在18個月隨訪時得到了再次確認(rèn)。

安全性：所有受試者對手術(shù)的耐受性良好，術(shù)后期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

討論

從安全角度來看，我們目前的研究中有幾個關(guān)鍵點(diǎn)需要注意。

• （1）所有受試者均未出現(xiàn)椎板切除術(shù)部位感染或腦脊液漏等手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。
• （2）疼痛評分分析顯示，患者在術(shù)后18-27個月內(nèi)未出現(xiàn)自發(fā)性或誘發(fā)性疼痛。
• （3）MRI分析顯示在細(xì)胞注射部位或周圍沒有可檢測到的細(xì)胞注射后炎癥變化、腫脹或液體積聚（表明空洞形成）。

關(guān)于次要結(jié)果，對神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)分析顯示三名受試者可能有積極變化。

• 受試者001在注射27個月后BMCA有變化，狀態(tài)從“完全”SCI轉(zhuǎn)為“不完全”SCI，還在術(shù)后3-6個月有感覺和運(yùn)動改善；
• 受試者010在細(xì)胞移植后6個月有新的隨意肌活動，18個月再次確認(rèn)，術(shù)后6個月運(yùn)動和感覺有改善；
• 受試者006左側(cè)損傷水平的微小變化和受試者001在27個月時出現(xiàn)的微小變化可能反映了評估中胸椎確切運(yùn)動和感覺水平的困難，并可能表明在中胸椎水平的這些評估的誤差范圍內(nèi)可能存在一個改善水平。

在我們的四分之三的受試者中觀察到的電生理學(xué)定義的改善可能反映了幾種機(jī)制，包括髓鞘化的改善和/或與宿主神經(jīng)元和下行運(yùn)動束形成新的突觸接觸。

結(jié)論和未來方向

臨床數(shù)據(jù)表明，在慢性脊髓創(chuàng)傷患者中，人類NSI-566細(xì)胞系的脊柱移植是安全的，在細(xì)胞移植后18-27個月未發(fā)現(xiàn)任何可檢測到的副作用。在這個復(fù)雜領(lǐng)域發(fā)表的研究通常規(guī)模較小。盡管樣本量很小，但這項研究的主要優(yōu)勢在于廣泛的隨訪期和治療時間表，因為每個人都在受傷1年后接受治療，而此時幾乎沒有或根本沒有自發(fā)康復(fù)的機(jī)會。

與其他I期研究一樣，這項研究旨在提供安全性和耐受性證明以及概念驗證數(shù)據(jù)，以證明下一批研究的合理性。這種良好的人類安全性，結(jié)合潛在療效信號的跡象和有希望的先前動物研究，保證了未來對慢性脊髓損傷患者進(jìn)行劑量遞增研究。

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A First-in-Human, Phase I Study of Neural Stem Cell Transplantation for Chronic Spinal Cord InjuryCurtis, Erik et al.Cell Stem Cell, Volume 22, Issue 6, 941 – 950.e6

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