2023年1月9日，意大利米蘭IRCCS圣拉斐爾科學研究所神經病學系在在期刊《nature medicine》上發表了一篇關于“Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study（神經干細胞移植治療進行性多發性硬化癥患者：一項開放標簽、I期研究）”的臨床研究成果。

盡管該研究尚處于初步階段，但在2年隨訪中未出現與細胞產品相關的嚴重不良反應，并且研究還發現神經干細胞發揮了神經保護作用。患者的質量和CSF蛋白水平增加，這能夠促進CNS微環境的神經保護性重塑，此外整個大腦和GM體積損失率顯著降低，這與注射的神經干細胞數量相關。

什么是多發性硬化癥？

多發性硬化癥（Multiple Sclerosis, MS）是一種慢性、進行性、致殘性的中樞神經系統脫髓鞘疾病，主要影響大腦、脊髓和視神經。在多發性硬化癥中，免疫系統錯誤地攻擊了神經纖維的髓鞘，這是一種保護神經纖維并促進神經信號傳導的物質。當髓鞘受損時，神經信號的傳導會受到影響，導致一系列的神經功能障礙。

進行性多發性硬化癥（PMS）是多發性硬化癥的一種類型，其特點是在沒有明顯復發的情況下，神經功能逐漸惡化。

盡管目前已經開發出幾種有效的治療方法，徹底改變了多發性硬化癥 (MS) 的自然病程，但這些治療方法主要應用于復發緩解型MS(RRMS) 患者，而對進行性MS(PMS) 的有效治療仍然是一項未滿足的需求。

在PMS中，治療作用機制應結合神經保護、免疫調節和再生，以阻止不可逆的殘疾進展。正在進行的PMS臨床試驗大多數都在評估重新利用的藥物，由于缺乏針對性的靶點，結果不令人滿意。

神經干細胞是具有有絲分裂活性、自我更新和多能性的細胞，能夠分化為星形膠質細胞、少突膠質細胞和神經元，并遷移到特定的生物微環境或受損區域，促進功能和結構修復。

人胎兒神經干細胞的治療特性已在非人類靈長類動物EAE中得到證實，其比嚙齒動物模型更接近人類多發性硬化癥的特征。因此我們在此報告STEMS的結果，STEMS是第一階段臨床試驗，旨在評估人胎兒神經干細胞移植對進行性多發性硬化癥患者的安全性。

2年隨訪證實：神經干細胞治療多發性硬化癥的安全性

STEMS是一項前瞻性、治療探索性、非隨機、開放標簽、單劑量探索性1期臨床試驗（NCT03269071、EudraCT2016-002020-86），在意大利米蘭的圣拉斐爾科學研究所進行。

方法：評估了12名進行性多發性硬化癥患者（有病情進展的證據，擴展殘疾狀態量表≥6.5，年齡18-55歲，病程2-20年，未接受任何其他獲批療法）鞘內移植人胎兒神經干細胞移植的可行性、安全性和耐受性。（如圖1）

01主要安全終點

• 研究程序耐受性良好，沒有顯著的急性程序并發癥。
• 我們觀察到低度、短暫性頭痛和頸部肌肉僵硬，正如腰椎穿刺后預期的那樣。在對照組之間沒有觀察到不良反應的顯著差異。未報告嚴重不良反應。
• 總體而言，在2年的隨訪中觀察到的不良反應均為1級或2級，但移植后78周發生的多發性硬化癥復發除外，該復發由于新的增強病變導致臨床癥狀惡化（EDSS從6.5降至7.5），隨后經類固醇治療和物理治療后完全康復，但此次復發與干細胞移植無關。
• 迄今為止，在最后一位接受治療的患者至少3年后，患者的存活率為100%。（圖2）

02血漿生物標志物

移植后2年，tau、神經絲輕鏈 (NfL) 或泛素C末端水解酶-L1 (UCH-L1) 蛋白水平未發生顯著變化，而膠質纖維酸性蛋白 (GFAP) 的血漿水平升高。（圖3）

3.磁共振成像（MRI）評估

• 出現MRI活動的患者情況各異，如患者004和015在隨訪結束時有特定病變情況，患者013等也有不同的MRI活動表現。
• （圖4）總結了2年隨訪后隊列平均腦組織和脊髓萎縮測量值并按注射細胞數量分組。低劑量組和高劑量組患者灰質萎縮年化率有顯著差異。
• 兩名代表性患者分別接受低、高劑量細胞，發現總腦萎縮和灰質萎縮率較低與神經干細胞注射數量增加顯著相關，隨著神經干細胞數量增加腦白質萎縮率也會相應的減少，腦容量損失也隨之減少。多元回歸分析在調整相關因素后證實了這些顯著相關性。（圖5）

4.炎癥、蛋白質組學和代謝組學腦脊液（CSF）分析

在46種檢測物中，17種在基線和移植后低于可檢測范圍。

• 對可檢測分析物進行主成分分析，高劑量組患者CSF免疫學特征變化更明顯。移植后多種因子表達水平顯著變化。
• 通過蛋白質組學分析，低劑量組和高劑量組分別有63種和78種蛋白質在基線和移植后3個月差異表達。
• 通路分析顯示不同劑量組的富集通路情況。預先排序的基因集富集分析顯示與先天免疫相關途徑下調，神經系統發育等相關蛋白質組上調。
• 對腦脊液樣本的代謝組學分析表明，低劑量組和高劑量組分別有8種和18種代謝物有顯著差異，可能反映疾病表型。

討論

據我們所知，STEMS是首個評估鞘內移植人胎兒神經干細胞對進行性多發性硬化癥患者的安全性和最大耐受劑量的1期臨床試驗。

在安全性方面，未報告可能與手術相關的3級或更高級別的不良事件，也未報告與高頻鼻咽癌治療肯定相關的不良事件。所有觀察到的不良事件均為輕度（1級）或中度（2級）。

患者臨床指標有不同表現，如EDSS和9-HPT評分有惡化趨勢，SDMT評分顯著提高。MRI腦和GM體積變化與神經干細胞數量相關。CSF分析發現多種因子的變化，雖有混雜效應但可能表明神經干細胞有神經保護作用。

此外，我們的蛋白質組學分析支持神經干細胞可能具有促再生作用。與基線相比，CSF蛋白質組學通路分析強調了治療后細胞外基質 (ECM) 組織通路和膜-ECM相互作用通路的富集；這些證據可能反映了接受治療的患者中神經干細胞和血腦屏障 (BBB) 之間可能存在串擾，正如之前在臨床前研究中證實的那樣。

結論

綜上所述，神經干細胞治療多發性硬化癥是可行、安全且耐受的。此外，研究還發現，接受最高劑量神經干細胞的患者在腦容量損失率方面顯著降低，這表明神經干細胞可能具有神經保護作用。

這項研究為多發性硬化癥患者帶來了新的治療選擇，同時也為神經干細胞治療在神經系統疾病中的應用提供了新的證據。隨著研究的深入，我們有望在未來看到更多關于神經干細胞治療多發性硬化癥的臨床試驗，這將為多發性硬化癥患者帶來更多的希望。

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參考資料：

Genchi, A., Brambilla, E., Sangalli, F.?et al.?Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study.?Nat Med?29, 75–85 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02097-3

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