國際真實(shí)案例：評估間充質(zhì)干細(xì)胞治療瘺性克羅恩病的有效性和安全性

克羅恩病（CD）肛周瘺給患者的生活帶來很大負(fù)擔(dān)，但脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療的有效性和安全性存在矛盾，且缺乏現(xiàn)實(shí)證據(jù)。

為此匈牙利、捷克、以色列三個國家的研究人員聯(lián)合進(jìn)行了一項(xiàng)“間充質(zhì)干細(xì)胞治療瘺性克羅恩病的有效性和安全性評估：國際真實(shí)生活回顧性多中心隊(duì)列研究”，該研究結(jié)果發(fā)表在國際期刊雜志《Alimentary Pharmacology& Therapeutics》上^[1]。

該臨床研究表明有效性數(shù)據(jù)高于臨床試驗(yàn)。安全性令人放心，患者滿意度高。適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇、瘺管準(zhǔn)備和專業(yè)知識可能有助于實(shí)現(xiàn)治療成功。

01什么是克羅恩病

克羅恩病 (CD) 是一種慢性、免疫介導(dǎo)、特發(fā)性胃腸道炎癥疾病，以潰瘍性病變、狹窄、穿透性并發(fā)癥和肛周瘺為特征。此外還有幾種腸外表現(xiàn)，給患者的生活和醫(yī)療保健服務(wù)帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)。

尤其是10%–26%的CD患者在病程中會出現(xiàn)肛周瘺并發(fā)癥（肛周瘺性克羅恩病，PFCD）。在這種情況下，肛周疾病患者的肛管或直腸段與肛周皮膚之間會出現(xiàn)瘺管（常伴有積液或膿腫），導(dǎo)致該病極難治療。同時，CD的炎癥機(jī)制導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶上調(diào)、上皮細(xì)胞層弱化，在炎癥細(xì)胞因子的引導(dǎo)下，導(dǎo)致上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和瘺管形成。

PFCD的疾病負(fù)擔(dān)很重，給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了巨大挑戰(zhàn)。因此，由于CD患者存在管腔不適和肛周癥狀導(dǎo)致的殘疾，其生活質(zhì)量通常較差。

PFCD的治療需要結(jié)直腸外科醫(yī)生、胃腸病學(xué)家和放射科醫(yī)生等多學(xué)科專家的共同努力。根據(jù)歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織的指導(dǎo)方針，即使支持抗生素或全身免疫抑制劑單藥治療的證據(jù)仍然有限，但使用抗TNF藥物（英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗）可實(shí)現(xiàn)瘺管的完全閉合。鑒于藥物治療的無效性，已提出了幾種外科手術(shù)方法。

• 對于特定病例，可考慮使用推進(jìn)皮瓣閉合瘺管、結(jié)扎括約肌間瘺管、纖維蛋白膠和瘺管塞，同時已建議放置掛線。

盡管有大量的潛在外科手術(shù)技術(shù)，但難治性疾病率和相關(guān)并發(fā)癥仍然很高。

2016年，在《柳葉刀》上發(fā)表了ADMIRE-CD安慰劑對照臨床試驗(yàn)提出了脂肪源異基因間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療（darvadstrocel）肛周瘺的有效性和安全性^[2]。

Darvadstrocel是在肛周瘺管部位進(jìn)行鞘內(nèi)注射，注射前需進(jìn)行嚴(yán)格的準(zhǔn)備工作，包括刮除瘺管和置入套管。在手術(shù)過程中，應(yīng)注射1.2億個細(xì)胞（500萬個細(xì)胞/毫升）。確切的作用機(jī)制尚不清楚，但可以通過抗炎細(xì)胞因子抑制淋巴細(xì)胞的增殖和活化來推測其免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。這種調(diào)節(jié)作用可使瘺道粘膜愈合和修復(fù)。

在ADMIRE-CD試驗(yàn)中，接受治療的患者中有51.5%在第24周時出現(xiàn)了臨床和放射學(xué)綜合緩解，而安慰劑組（僅接受手術(shù)治療）的這一比例僅為35.6%。同時，1年的療效更好（80%對47%）。雖然安全性令人欣慰，但兩組中出現(xiàn)肛門膿腫和直腸痛的比例都很高。

此外，ADMIRE CD-II隨機(jī)對照試驗(yàn)的初步結(jié)果并未顯示darvadstrocel優(yōu)于安慰劑。隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療CD患者具有療效和安全性^[3,4]。

02國際真實(shí)案例：評估間充質(zhì)干細(xì)胞治療瘺性克羅恩病的有效性和安全性

因此，本研究的總體目標(biāo)是在真實(shí)世界的多中心環(huán)境中評估脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞治療PFCD的長期有效性和安全性。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療克羅恩病的方法

我們在這項(xiàng)回顧性多中心研究中招募了患有CD和肛周瘺的患者。

給藥方式：Darvadstrocel的給藥

• Darvadstrocel是在肛周瘺管部位進(jìn)行病灶內(nèi)注射，在準(zhǔn)備工作包括嚴(yán)格刮除和放置掛線后，按照制造商的標(biāo)簽進(jìn)行操作。在關(guān)閉內(nèi)口后，在手術(shù)過程中注射了約1.2億個細(xì)胞（500萬個細(xì)胞/毫升）。所有參與中心都參與了ADMIRE研究，外科醫(yī)生根據(jù)ADMIRE經(jīng)驗(yàn)對受試者進(jìn)行治療。遵守ADMIRE協(xié)議不是參與研究的條件。

主要結(jié)果是第26周和第52周的肛周臨床緩解（定義為所有治療的瘺管均閉合）。次要結(jié)果是臨床反應(yīng)率（≥1個瘺管閉合）、肛周活動 (PDAI)、患者滿意度和不良事件。數(shù)據(jù)記錄在基線和第12、26和52周。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療克羅恩病的臨床結(jié)果

患者特征：總體而言，我們分析了223名CD患者（男女比例：0.48）的數(shù)據(jù)，中位隨訪時間為（51.9周）。在這些患者中，69%（154/223）、22%（48/223）和9%（21/223）分別來自捷克共和國、以色列和匈牙利。

納入時的中位年齡為39歲，患者患CD的中位持續(xù)時間為13年。大約四分之三（75.7%）的患者在納入時不吸煙。總體而言，69.1%的患者在大型三級醫(yī)療中心接受治療。圖1顯示了納入患者的流程圖。

最常見的病變部位是回結(jié)腸（43.5%），而40.7%的患者曾接受過腸切除術(shù)。大多數(shù)患者（91.5%）在基線時處于臨床緩解期。此外，41.7%的患者使用了免疫調(diào)節(jié)劑，超過四分之三的患者接受了抗TNF 治療。同時，57.4%的患者在入組時只有一條瘺管，其中大多數(shù)是經(jīng)括約肌瘺。然而，13.9%的病例有分支瘺管。最后，超過一半的患者PDAI評分>4（57.8%）。

效果評估：總體而言，在第26周和第52周，分別有100%和82.1%的患者可以獲得數(shù)據(jù)。到第26周和第52周，分別有72.2% (161/223) 和62.3% (114/183) 的患者達(dá)到肛周臨床緩解。第26周和第52周的臨床反應(yīng)率分別為84.8% (189/223) 和79.8% (146/183)。直到第52周，臨床緩解率和臨床反應(yīng)率都沒有變化。圖2顯示了第26周和第52周達(dá)到肛周臨床緩解和反應(yīng)的患者比例的數(shù)據(jù)。

基線時，57.8% (129/223) 的患者患有肛周疾病且PDAI評分>4。在第12、26和52周，該比例分別下降至20.6%、17.2%和19.6%。在第26周有反應(yīng)的患者中，也發(fā)現(xiàn)了類似的下降。但第26周治療失敗的患者中PDAI評分>4的肛周疾病的發(fā)生率并未下降。圖3顯示了根據(jù)第26周的治療反應(yīng)，基線和第12、26和52周時PDAI評分>4的肛周疾病患者的比例。

值得注意的是，81.2% (164/202)、77.8% (161/207) 和78.4% (131/167) 的患者主觀癥狀有所改善，而16.8% (34/202)、7.7% (16/207) 和7.2% (12/167) 的患者分別直到第12、26和52周才出現(xiàn)任何變化。圖4展示了患者的經(jīng)歷。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療克羅恩病的安全性分析

總共記錄了204個患者年，其中13.5%在隨訪期間出現(xiàn)需要住院治療的不良事件。未觀察到不需要住院治療的不良事件。治療后至發(fā)生不良事件的中位時間為51.1周。同時，兩組的不良事件特征相似，按第26周達(dá)到肛周臨床緩解進(jìn)行分層。

不良事件的發(fā)生也與較高的基線PDAI評分相關(guān)，而主動吸煙與風(fēng)險降低有關(guān)。表1展示了AE的更多細(xì)節(jié)，而圖5則根據(jù)第26周肛周臨床緩解情況顯示了AE時間的生存曲線。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療克羅恩病的臨床結(jié)果總結(jié)

概述結(jié)果：本研究在一項(xiàng)大型多中心隊(duì)列研究中評估了間充質(zhì)干細(xì)胞治療瘺性CD的有效性和安全性，該研究以回顧性方式納入了來自三個IBD中心的223名CD患者。

總體而言，在223名患者中，截至第26周和第52周，肛周臨床緩解率分別為78.2%和62.3%。基線PDAI評分、瘺管數(shù)量和手術(shù)準(zhǔn)備后的周數(shù)與治療失敗有關(guān)。第26周和第52周的臨床反應(yīng)率分別為84.8%和79.8%。77.8%和78.4%的患者主觀肛周癥狀得到改善。13.5%的患者發(fā)生不良事件；最常見的是肛周膿腫和直腸痛。

最后，本研究有幾個優(yōu)點(diǎn)。

• 首先，這是關(guān)于darvadstrocel在CD瘺管治療中的有效性和安全性的最大規(guī)模的現(xiàn)實(shí)世界研究。
• 其次，應(yīng)用回歸分析來評估潛在的協(xié)變量和混雜因素，選擇可能的預(yù)測因子，并減少I型錯誤。

• 第三，應(yīng)用了相對較長的隨訪期和嚴(yán)格的患者選擇來獲得可靠的數(shù)據(jù)，而務(wù)實(shí)的終點(diǎn)有助于得出現(xiàn)實(shí)生活中的結(jié)論。

根據(jù)我們的結(jié)果，有關(guān)darvadstrocel治療有效性的數(shù)據(jù)高于ADMIRE試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。然而，文獻(xiàn)中安慰劑治療患者的瘺管自發(fā)閉合率仍然很高，大概是因?yàn)楣艿拦纬g(shù)很嚴(yán)格。此外，安全性令人放心，而患者的滿意度很高。雖然可能無法得出準(zhǔn)確的結(jié)論，但由于回顧性設(shè)置和缺乏對照組，可以考慮初步評估治療成功率和患者選擇的幾個方面的作用。

在這方面，基線時肛周臨床活動較少、瘺管數(shù)量較少的患者可能會獲得更好的結(jié)果，而移植前立即準(zhǔn)備管道和適當(dāng)使用抗生素應(yīng)是優(yōu)先事項(xiàng)。

總之，多學(xué)科的醫(yī)療和外科治療方法對于治療患有肛周疾病的CD患者是必要的，需要進(jìn)一步的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。

參考資料：

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[3]:Lightner, Amy LMD 1 ; Wang, Zhen Ph.D. 2 ; Zubair, Abba CMD, Ph.D. 3 ; Dozois, Eric JMD 1. 間充質(zhì)干細(xì)胞注射治療肛周克羅恩病的系統(tǒng)評價和薈萃分析：取得的進(jìn)展和未來方向. 《結(jié)腸與直腸疾病》61(5):p 629-640，2018 年 5 月。| DOI：10.1097/DCR.0000000000001093

[4]:Wang, H., Jiang, H.Y., Zhang, Y.X. et al. Mesenchymal stem cells transplantation for perianal fistulas: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Stem Cell Res Ther 14, 103 (2023). https://doi.org/10.1186/s13287-023-03331-6

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