間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療卵巢早衰是一種安全有效的治療方法

卵巢早衰（POF）又稱(chēng)原發(fā)性卵巢功能不全（POI），是指女性青春期后40歲以前卵巢功能喪失，以血清促性腺激素高、雌激素低為特征，月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、生育能力。POI的主要臨床原因目前包括染色體和遺傳缺陷、自身免疫性疾病、感染因素和醫(yī)學(xué)因素。

POI的診斷標(biāo)準(zhǔn)是“至少4個(gè)月過(guò)少/閉經(jīng)，并且FSH水平升高>25IU/l兩次>4周。

目前，POI的主要臨床治療是激素替代療法，可以緩解低雌激素相關(guān)癥狀，降低長(zhǎng)期心血管疾病和骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)。然而，激素替代療法不會(huì)逆轉(zhuǎn)卵巢功能，并且已被證明會(huì)增加患乳腺癌、靜脈血栓形成、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。其他措施，如在適當(dāng)年齡輔助生殖技術(shù)輔助卵母細(xì)胞和胚胎冷凍保存，但不是最佳的，對(duì)POI患者卵巢功能的恢復(fù)尚無(wú)有效的治療方法，因此研究和開(kāi)發(fā)安全有效的POI治療方法可以修復(fù)受損的卵巢組織結(jié)構(gòu)，同時(shí)改善卵巢儲(chǔ)備功能和生育能力，這對(duì)于改善卵巢早衰患者的生活質(zhì)量和生育結(jié)果至關(guān)重要。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是一種多能干細(xì)胞，具有顯著的增殖、修復(fù)潛力和分化成多種細(xì)胞系的能力，廣泛存在于各種組織中。MSCs易于分離、培養(yǎng)和擴(kuò)增，易于被外源基因?qū)牒捅磉_(dá)。它們?cè)隗w外長(zhǎng)期培養(yǎng)過(guò)程中始終保持多向分化的潛力，具有穩(wěn)定的遺傳背景。目前正在進(jìn)行數(shù)百項(xiàng)針對(duì)各種疾病的MSCs的臨床試驗(yàn)，證明了間充質(zhì)干細(xì)胞的巨大益處和潛力。

間充質(zhì)干細(xì)胞的生物學(xué)特性

間充質(zhì)干細(xì)胞是臨床實(shí)踐中應(yīng)用最廣泛的干細(xì)胞，具有獨(dú)特的自我更新和多分化潛力。MSCs的治療潛力歸因于其獨(dú)特的生物學(xué)特性，包括分化、免疫調(diào)節(jié)和旁分泌細(xì)胞因子。圖1顯示了MSCs的多種來(lái)源及其多向分化和自我復(fù)制的潛力。

該圖顯示了MSCs的多種來(lái)源及其自我復(fù)制和多向分化的潛力。MSC=間充質(zhì)干細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢功能不全的應(yīng)用

一些基礎(chǔ)和臨床研究中，使用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療有助于緩解卵巢功能障礙。不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞具有一定的生物學(xué)特性和功能差異，其治療卵巢早衰的作用機(jī)制和療效各不相同，但間充質(zhì)干細(xì)胞的多向分化潛能和穩(wěn)定的遺傳背景等諸多共性使其成為治療卵巢早衰的理想候選者。

卵巢早衰的臨床治療。為了進(jìn)一步增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)卵巢早衰的治療效果，許多基于不同來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞的卵巢早衰治療方法已經(jīng)被探索和測(cè)試。表格1總結(jié)了不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰中的應(yīng)用。

表格1POI治療中不同來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞的研究。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢功能不全的機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞已被廣泛研究作為一種潛在恢復(fù)POI患者的卵巢功能的細(xì)胞療法。移植間充質(zhì)干細(xì)胞是一種很有前景的治療方法，可通過(guò)間充質(zhì)干細(xì)胞向卵巢的遷移和歸巢、旁分泌機(jī)制、分化、增殖、抗凋亡作用、自噬、氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)、抗纖維化作用和免疫調(diào)節(jié)。間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的潛在機(jī)制如圖2所示。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療的潛在治療機(jī)制包括遷移和歸巢功能、增殖、抗炎、抗凋亡、旁分泌、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化以及自噬和氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)。

HGF=肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，IGF-1=胰島素樣生長(zhǎng)因子1，MSC=間充質(zhì)干細(xì)胞，NGF=神經(jīng)生長(zhǎng)因子，TNF-α=腫瘤壞死因子-α，TrKA=酪氨酸受體激酶A，POI=原發(fā)性卵巢不足，VEGF=血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。

間充質(zhì)干細(xì)胞向靶組織的遷移和歸巢功能：間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢功能可以被認(rèn)為是間充質(zhì)干細(xì)胞在組織血管中停滯后通過(guò)內(nèi)皮進(jìn)行的運(yùn)輸。

間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌作用：最近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究探索了間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌作用在炎癥和退行性疾病的治療中發(fā)揮了重要作用。先前的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)釋放EVs等可溶性旁分泌因子來(lái)產(chǎn)生這些旁分泌效應(yīng)。如上所述，MSC-EVs在修復(fù)受損卵巢方面發(fā)揮著積極作用，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的可溶性旁分泌因子也具有顯著的治療潛力。

間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖和抗凋亡作用：間充質(zhì)干細(xì)胞的移植為再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供了新的策略，因?yàn)殚g充質(zhì)干細(xì)胞具有良好的增殖和抗凋亡潛力。

臨床研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可通過(guò)增強(qiáng)POI小鼠的增殖作用，保護(hù)卵母細(xì)胞和GCs的增殖，降低卵巢凋亡水平來(lái)調(diào)節(jié)卵巢功能。這意味著間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以為POI患者的臨床治療提供潛在和積極的治療策略。因此，研究如何在再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用中改進(jìn)和提供更有效的MSCs相關(guān)治療至關(guān)重要。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用：在間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)治療中，由于其免疫調(diào)節(jié)潛力，將間充質(zhì)干細(xì)胞移植到靶組織中已成為一種有前途的治療方法。以前的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過(guò)細(xì)胞間接觸因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)活性。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，由于間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，間充質(zhì)干細(xì)胞的移植可以為POI患者提供前瞻性的基于細(xì)胞的治療。

MSCs的自噬和抗氧化應(yīng)激作用：在哺乳動(dòng)物中，自噬在溶酶體降解過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，它通過(guò)消除受損的細(xì)胞器和碎片來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)循環(huán)和維持內(nèi)部細(xì)胞和組織環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。自噬影響MSCs的特性，并可能影響其再生和治療潛力，以前的研究已經(jīng)確定自噬和氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用是間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的重要機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎和抗纖維化作用：POI可能與卵巢纖維化、血管損傷和炎癥反應(yīng)有關(guān)，之前的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過(guò)抗炎和抗纖維化機(jī)制修復(fù)受損的卵巢功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞的分化和組織修復(fù)：大量實(shí)驗(yàn)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可定位于受損卵巢間質(zhì)，分化為卵泡狀GCs，促進(jìn)卵泡生成和激素分泌，對(duì)受損卵巢的增殖、存活和組織修復(fù)發(fā)揮積極作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床案例

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療POI動(dòng)物模型中的顯著和積極作用以及一些臨床前研究，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)開(kāi)始評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢功能不全患者的療效和安全性。

截止2022年11月04日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床研究項(xiàng)目有20項(xiàng)。

Yan等人的臨床分析發(fā)現(xiàn)按照良好生產(chǎn)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)分離培養(yǎng)UC-MSCs并在陰道超聲引導(dǎo)下移植到診斷為POI的61例患者的卵巢中后，所有患者均未觀察到嚴(yán)重的并發(fā)癥或副作用，令人驚訝的是，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植后閉經(jīng)時(shí)間短（<1年）的POI患者中成功受孕并產(chǎn)下健康嬰兒，表明移植到患者體內(nèi)的間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)卵泡發(fā)育和產(chǎn)卵修復(fù)受損的卵巢功能，從而成功地提高了卵巢早衰患者的生育能力。近年來(lái)，關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)和組織修復(fù)中的應(yīng)用，人們研究了許多新的治療方法。

2020年伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校婦產(chǎn)科介紹了兩例卵巢早衰的高加索女性，她們?cè)趯⒆泽w骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞注射到卵巢后7個(gè)月恢復(fù)了卵巢雌激素的產(chǎn)生和月經(jīng)。該試驗(yàn)性臨床研究已在 ClinicalTrials.gov注冊(cè)（標(biāo)識(shí)符NCT02696889）。

方法：在本報(bào)告中，我們提供了迄今為止已完成研究程序的前兩個(gè)案例的數(shù)據(jù)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞取自卵巢早衰患者髂嵴骨髓，術(shù)中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞濃縮富集有核細(xì)胞，經(jīng)靜脈注射入患者右側(cè)卵巢。

結(jié)果：自體骨髓干細(xì)胞移植到卵巢中導(dǎo)致接受治療的卵巢早衰患者的一些改善。在經(jīng)陰道超聲測(cè)量中，與持續(xù)到研究結(jié)束（1年）的對(duì)側(cè)對(duì)照卵巢相比，治療卵巢的體積增加了約50%。與術(shù)前水平相比，血清雌激素水平增加了約150%。兩名患者中的每一個(gè)都有一次月經(jīng)，而且他們都報(bào)告了他們更年期癥狀的顯著改善，這種改善也持續(xù)到研究結(jié)束（1年）。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植手術(shù)的耐受性非常好，沒(méi)有報(bào)告任何不良事件。

結(jié)論：我們的研究表明，卵巢內(nèi)自體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，兩名患者的卵巢早衰相關(guān)臨床表現(xiàn)有希望得到改善。這些早期觀察結(jié)果要求對(duì)卵巢內(nèi)骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞注射液進(jìn)行額外評(píng)估和進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，以治療卵巢早衰患者。

如何提高干細(xì)胞治療卵巢早衰的方案的安全性和有效性

優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞的移植方案可提高其在臨床實(shí)踐中的安全性和有效性，因此探索適合間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用的方法是有效治療卵巢早衰的基礎(chǔ)。

針對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的不同來(lái)源、培養(yǎng)和保存方法、預(yù)處理、給藥方式和給藥部位可能影響其移植后的性質(zhì)、功能和安全性以及療效的問(wèn)題，已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)研究。

大量研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在損傷組織中的存活率和治療潛力可以通過(guò)基因改造、缺氧預(yù)處理、熱休克預(yù)處理以及間充質(zhì)干細(xì)胞與生物材料的結(jié)合來(lái)提高。

目前，間充質(zhì)干細(xì)胞的給藥方式有局部注射、靜脈注射和動(dòng)脈注射，其中局部注射最為常見(jiàn)，但局部注射會(huì)導(dǎo)致間充質(zhì)干細(xì)胞分散不均勻、病灶水腫部位，并且需要多次注射。以往的研究表明，靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞侵入性較小，由于間充質(zhì)干細(xì)胞與靶組織有一定距離，因此靜脈移植的間充質(zhì)干細(xì)胞可以穿過(guò)毛細(xì)血管屏障直接到達(dá)靶組織，到達(dá)靶點(diǎn)的間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量及其療效可能會(huì)受到影響。因此，動(dòng)脈注射可能是一種有前途的藥物輸送方式，然而，動(dòng)脈注射有可能對(duì)微血管系統(tǒng)造成損害，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和血栓形成，從而導(dǎo)致器官衰竭。

間充質(zhì)干細(xì)胞優(yōu)化方案將在規(guī)范制備、確保應(yīng)用安全后逐步應(yīng)用于POI的臨床治療。隨著臨床實(shí)踐的進(jìn)一步全面和規(guī)模化，優(yōu)化后的間充質(zhì)干細(xì)胞移植方案在規(guī)范制備、確保應(yīng)用安全后，將逐步應(yīng)用于卵巢功能不全等再生醫(yī)學(xué)的臨床治療。

結(jié)論

卵巢早衰（POI）是一種復(fù)雜而嚴(yán)重的內(nèi)分泌疾病，嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量和生育能力。

近年來(lái)，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)初步證明間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)卵巢早衰患者修復(fù)卵巢功能、恢復(fù)生殖功能具有良好的治療作用，為POI女性帶來(lái)了希望。

卵巢早衰是當(dāng)今醫(yī)學(xué)的一大難題，目前我國(guó)已啟動(dòng)5項(xiàng)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目，醫(yī)學(xué)工作者正在全面而深入地評(píng)價(jià)干細(xì)胞治療恢復(fù)卵巢功能的安全性和有效性。干細(xì)胞治療卵巢早衰或可成為患者的新選擇，為卵巢早衰引起的絕經(jīng)、不孕不育等女性患者帶來(lái)福音，幫助女性留住年輕芳華。

參考資料：

Shi L, Zhang Z, Deng M, Zheng F, Liu W, Ye S. Biological mechanisms and applied prospects of mesenchymal stem cells in premature ovarian failure. Medicine (Baltimore). 2022 Aug 12;101(32):e30013. doi: 10.1097/MD.0000000000030013. PMID: 35960112; PMCID: PMC9371578.

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