間充質干細胞治療狼瘡性腎炎的最新進展

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種危及生命的自身免疫性炎癥性疾病,涉及多種自身抗體,由過度活化的B細胞產生并在外周血中循環或沉積在器官中。自身抗體的沉積觸發免疫復合物的形成，然后導致多個器官的組織炎癥，包括血管、關節、腎臟和皮膚。腎臟受累，稱為狼瘡性腎炎 (LN)，發生在大約50-60%的患者中，并且仍然是SLE中最嚴重的內臟并發癥之一。與女性相比，患有SLE的男性往往患有更具侵襲性的疾病，腎臟和心血管受累的發生率更高，并且更容易發生腎衰竭。根據中國系統性紅斑狼瘡治療與研究組（CSTAR）的統計，LN是中國標準化死亡率最高的疾病。

臨床上，LN以蛋白尿、細胞管型、血尿甚至腎功能衰竭為特征，可能導致終末期腎病，需要進行腹膜透析、血液透析或腎移植。盡管對疾病發病機制了解的增加改善了治療選擇，但由于目前的免疫抑制療法未能預防一半以上接受治療的患者的疾病復發，結果趨于穩定。

因此，仍然迫切需要新的療法。間充質干細胞 (MSCs) 對免疫反應具有有效的免疫抑制調節作用，靜脈內移植間充質干細胞可改善疾病癥狀，并已成為狼瘡腎炎的潛在有益療法。南京大學醫學院附屬鼓樓醫院風濕免疫科的目的是討論間充質干細胞在狼瘡腎炎動物模型和患者治療中的應用。

間充質干細胞在狼瘡腎炎治療中的應用

臨床前研究

Chang等人表明，用人UC-MSC治療可顯著延緩蛋白尿的發展，減輕腎損傷并延長生存期。

崔等人發現，長期連續施用人脂肪組織來源的MSC可改善狼瘡癥狀而無不良影響。MSC治療組小鼠的存活率顯著提高，組織學和血清學異常得到改善，蛋白尿的發生率降低。

在一項類似的研究中，Jang等人發現輸注人BM-MSC可減輕腎小球腎炎。MSCs還降低了自身抗體水平和蛋白尿的發生率，并增加了存活率。在BM-MSC處理的小鼠中，長壽漿細胞浸潤到發炎的腎臟中顯著減少。重要的是，BM-MSCs以接觸依賴性方式直接抑制幼稚CD4T細胞向Tfh細胞的體外分化，表明MSCs通過抑制Tfh細胞的發育和隨后的體液免疫成分激活來減弱LN。所有這些數據表明，不同來源的同種異體 MSCs能夠改善不同狼瘡模型的疾病表現并抑制疾病進展。

臨床研究

間充質干細胞治療的第一個I期試驗由Lazarus等人進行證明了在15名患者志愿者中進行離體培養擴增和靜脈輸注自體BM-MSC的安全性。從那時起，作為一種預防或治療造血干細胞移植后移植物抗宿主病的新工具，MSC 治療免疫疾病的報道不斷被報道。基于從MSCs治療狼瘡易發小鼠的那些臨床前研究中收集的令人鼓舞的數據結果，MSC群體已經在LN患者的臨床試驗中進行了測試（表1）。

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院小組于2007年首次使用同種異體BM-MSCs治療難治性和嚴重狼瘡患者。在這項試點和初步研究中，選擇了4名患者，他們接受了CTX和潑尼松治療>6個月，但SLEDAI仍然>8，并被診斷為LN，沒有終末期腎功能衰竭。

數據顯示所有患者在12至18個月內病情穩定緩解。這些患者表現出疾病活動的改善以及血清學標志物和腎功能的改善，表明異基因BM-MSC移植是治療難治性LN患者的新希望。因此，根據這項臨床研究，我們認為BM-MSC療法對于常規治療耐藥的SLE患者，甚至是LN患者，將是一種可行且安全的挽救療法.

在南京大學醫學院附屬鼓樓醫院的研究中，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院招募了更多患者以進一步確定同種異體UC-MSC移植的安全性和有效性。所有MSC移植均在嚴重和耐藥性狼瘡患者中進行。患者隨訪超過12個月，顯示24小時蛋白尿明顯減少，SLEDAI 和不列顛群島狼瘡評估組 (BILAG) 評分有所改善。Cox回歸分析表明完全腎功能緩解與基線臨床參數之間存在顯著相關性，基線血清肌酐水平較高的患者更容易發生腎功能復發。值得注意的是，沒有報告嚴重的不良事件。進一步的II期研究，隨訪長達4年（平均27個月），證明了良好的臨床安全性，總生存率為94%，約 50%的患者在為期4年的訪問。這些研究還表明，同種異體BM-MSC和UC-MSC治療之間的臨床療效沒有差異。

國家政策大力支持干細胞治療狼瘡腎炎發展

國內干細胞臨床研究實施“機構+項目雙備案”制，自2015年7月《干細胞臨床研究研究管理辦法》實施以來，已有多家三甲醫院“備案”干細胞治療狼瘡腎炎，具體信息如下：

①臍帶間充質干細胞治療狼瘡性腎炎的隨機盲態平行對照多中心研究，南京鼓樓醫院，江蘇省；

②臍帶間充質干細胞治療狼瘡性腎炎的隨機盲態平行對照多中心研究，江蘇省人民醫院，江蘇省；

③臍帶間充質干細胞治療狼瘡性腎炎的隨機盲態平行對照多中心研究，復旦大學附屬華山醫院，上海市；

④臍帶間充質干細胞治療狼瘡腎炎的隨機盲態平行對照多中心研究，復旦大學附屬中山醫院，上海市。

近年來，國家對干細胞臨床研究和應用的支持不斷升級。企業、醫院與科研機構之間加快協作，正加速干細胞從基礎科研到臨床應用的轉化。此次，上述4家三甲醫院采用臍帶間充質干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡腎炎，是國家推動干細胞臨床研究落地的實質進展，也將提振起國內企業投入研發干細胞新藥的信心，造福更多與LN同病相憐的罕見病和疑難危重患者。

同種異體間充質干細胞治療狼瘡腎炎的機制

盡管間充質干細胞在狼瘡腎炎治療中的治療效果有體外和體內證據，但仍存在關于最佳劑量、給藥途徑和輸注后細胞命運的主要問題。因此，探索間充質干細胞發揮其免疫調節和修復作用的機制至關重要。到目前為止，尚未發現統一的機制，但可用數據揭示了間充質干細胞有益作用的多種工作模型。根據目前的理解，我們總結了圖2中的關鍵機制。

異基因間充質干細胞治療狼瘡腎炎的機制：通過分泌多種可溶性介質，與T細胞、B細胞、巨噬細胞、DC等多種免疫細胞相互作用發揮免疫調節作用；歸巢腎臟后促進修復和再生。

間充質干細胞歸巢于腎臟

歸巢能力是MSCs的一個重要特征。越來越多的證據表明，給藥后，它們特異性地遷移到炎癥部位，這些外源性注入的MSCs通過相應的同源表面受體對損傷信號作出反應。已證明幾種細胞運輸相關分子參與了這種炎癥導向的歸巢過程：粘附分子、趨化因子和基質金屬蛋白酶。

間充質干細胞的免疫調節活動

間充質干細胞的免疫調節活動是通過細胞與細胞的直接接觸和由可溶性因子和細胞外囊泡組成的分泌蛋白組實現的。可溶性因子包括NO、IDO、PGE2、腫瘤壞死因子誘導基因6蛋白 (TSG6)、CCL2以及PD-L1、IL-10和TGF-β1。累積的數據表明，MSCs對先天性和適應性免疫細胞都產生了深遠的影響。

營養因子的產生

盡管間充質干細胞植入和免疫調節在損傷部位起著至關重要的作用，但目前的共識是，MSCs也通過釋放生長因子和促血管生成因子來保護受損的腎臟。已經證明，培養的MSCs釋放大量血管內皮生長因子并促進腎小球和腎小管恢復。

結論

間充質干細胞治療嚴重系統性紅斑狼瘡的首次臨床試驗結果無疑令人鼓舞。然而，MSCs在LN治療中的療效仍有待證實。研究中的患者之間存在許多混雜因素，包括不同的疾病嚴重程度、不同的并發癥和治療方案。此外，今天定義的MSC的異質性以及細胞和體液因素的復雜并發癥表明許多問題有待解決。

因此，干細胞科學的未來進步有望確定重要的MSC亞群和/或特定干細胞標記物的免疫調節特性，以及特定的作用機制，從而為使用更有效的刺激或預處理的間充質干細胞開辟道路治療狼瘡腎炎。

參考資料：https://doi.org/10.1159/000513741。

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