南佛羅里達大學醫學院：干細胞療法可以隔離帕金森病的炎癥

帕金森病 (PD) 是最常見的神經退行性疾病之一，在40歲以上的男性和女性中的發病率分別為每100,000人有61.21人和37.55人。醫學研究者不斷的在調查這種疾病的決定因素；然而，其病理生理學似乎是多因素的，具有各種遺傳成分和環境因素，同時神經系統老化，增加了患該疾病的風險。該疾病的典型特征是基底神經節中的多巴胺能 (DA) 神經元死亡，但神經變性超出了該結構，導致運動遲緩、靜息性震顫和僵硬等癥狀。

近日，南佛羅里達大學莫爾薩尼醫學院在《MDPI》雜志發表了一篇《通過干細胞療法隔離帕金森病的炎癥》的綜述，該綜述目的是探討關于神經炎癥主題的最新研究，旨在了解干細胞療法作為帕金森病自然進展過程中引起的炎癥損傷的潛在治療介質的作用。

正如后面的部分將討論的那樣，目前傳統的治療方法通常會加劇神經炎癥，因此找到一種可以隔離炎癥并阻止帕金森病進展的治療方法將是該疾病管理的一項重大發展。

帕金森病是第二常見的神經退行性疾病。這種疾病具有隱匿性和進行性，繼發于多巴胺能信號的逐漸喪失和神經炎癥惡化，影響患者的運動能力。炎癥過程在PD病理學及其癥狀的發展中起主要作用。

目前，標準治療包括左旋多巴-卡比多巴形式的外源性多巴胺治療，或使用深部腦刺激器對皮質下基底節進行手術干預。不幸的是，具有諷刺意味的是，這些療法可能會加劇本已促炎的環境。

圖1展示了左旋多巴-卡比多巴和深部腦刺激對神經炎癥的上述貢獻。

帕金森病的典型治療方式，如DBS和藥物（左旋多巴和卡比多巴），可能通過優先刺激M1小膠質細胞分化和炎性細胞因子釋放來放大PD的促炎環境。這些細胞因子還可以增加來自肝臟的急性期蛋白鐵調素。干細胞可以通過旁觀者效應發揮作用，通過將小膠質細胞分化轉變為M2并增加抗炎細胞因子來最大限度地減少這種神經炎癥。

另一種方法可能涉及干細胞的療法。干細胞的療法，無論是內源性的還是外源性的，通常都具有抗炎特性。替代策略，例如鍛煉和飲食調整，也似乎在促進內源性和外源性干細胞誘導抗炎反應方面發揮重要作用，因此對包括帕金森病在內的神經炎癥疾病具有獨特的興趣。

用目前的黃金標準療法治療患者并添加輔助干細胞療法，以及上述生活方式的改變，可以理想地隔離炎癥，從而阻止神經退行性變。

重新連接炎癥反應

基于抗炎的療法

雖然大多數現有的PD療法側重于恢復DA神經元丟失或使用DBS來恢復基底神經節通路，但不斷發展的證據表明PD是一種炎癥性疾病，這促使使用抗炎療法來改善PD進展。在臨床和臨床前人群中的幾項研究表明，使用布洛芬、乙酰水楊酸和非甾體抗炎藥等抗炎藥可降低PD風險并減少紋狀體DA神經元損失。

在臨床研究中，α-突觸核蛋白單克隆抗體BIIB054和PRX002的給藥也顯示出令人鼓舞的結果。因此，抗炎藥物可能是治療PD時需要考慮的重要療法，無論是單獨使用還是與其他PD療法聯合使用。

干細胞治療帕金森病的研究

在PD中誘導抗炎反應的另一種有希望的途徑可能是使用干細胞。干細胞的許多治療作用源于它們在其他細胞存活分子中固有的分泌抗炎信號，被認為是旁觀者效應。例如，間充質干細胞 (MSCs) 具有抗炎、抗凋亡和再生能力。ESC-MSCs和iPSC-MSCs可以抑制淋巴細胞和自然殺傷細胞增殖，也顯示出基于免疫調節細胞的治療的前景。

如上所述，外泌體有望用于PD治療。MSC衍生的外泌體具有抗炎、抗氧化和神經營養特性，最終導致PD動物模型的功能恢復。干細胞治療的一個吸引人的特點包括它們在植入前被修改的能力，例如，促進抗炎作用。

表1列出了針對PD的臨床前抗炎干細胞研究的完整列表，以及細胞類型、劑量和發現。

神經營養因子和干細胞療法

神經營養因子可能在干細胞治療和神經退行性疾病中表現出保護特性。特別令人感興趣的是，神經膠質細胞系衍生的神經營養因子 (GDNF) 可促進PD中通常受影響的多巴胺能神經元的存活。

GDNF信號傳導很復雜，但重要的是，它與GDNF家族受體1α結合，后者隨后與RET結合，促進神經元存活和可塑性。

由于動物模型的成功，已經完成了七項人體臨床試驗；GDNF通常通過殼核輸注給藥，并測量UPDRSIII評分，結果，一些患者的運動功能有顯著改善，在安慰劑對照組的三項研究中，與治療組相比有顯著的差異。

促進干細胞反應的生活方式因素

運動和物理治療

運動和物理療法是已知的關鍵策略，可促進內源性和外源性干細胞誘導抗炎反應，因此與伴隨的干細胞療法一起為PD提供潛在益處。

物理治療和運動訓練與抗炎活動顯著相關，與年齡或整體健康狀況無關。體育鍛煉對許多慢性疾病都有好處，例如心血管疾病、癌癥和神經炎癥性疾病。即使是運動替代品，例如全身振動訓練，也被證明可以減輕炎癥并動員與血管健康相關的干細胞群。此外，最近的一項系統評價和薈萃分析強調了在控制運動類型、強度和運動量等變量時運動的抗炎作用，表明該機制與抗氧化指標的誘導有關。

動物模型和PD患者的運動都顯示出減輕與PD相關的神經炎癥過程的希望。接受單側紋狀體注射6-OHDA以誘導PD的大鼠模型表明，跑步機運動可下調小膠質細胞、星形膠質細胞和氧化物質的活化，并表明定期運動可以保持PD中的多巴胺水平。

除了神經炎癥調節外，運動已被證明可以增強內源性NSC的活力。許多嚙齒動物模型顯示體育鍛煉可觸發內源性神經干細胞的增殖。在具有炎癥誘導的海馬抑制的小鼠模型中進行適度運動，可以特異性地恢復海馬齒狀區域的神經發生。

外源性干細胞也顯示出與運動療法有關的顯著益處。例如，在接受骨髓移植的小鼠模型中進行鍛煉可提高干細胞存活率和受體血細胞重建。此外，物理治療被證明是與接受造血干細胞移植的癌癥患者的炎癥和存活率相關的一個關鍵方面。移植的外源性GABA能神經祖細胞與強化運動訓練相結合可減輕神經性疼痛。

因此，綜合考慮，運動療法是未來研究PD的一個有前景的領域，具有隔離炎癥相關細胞死亡并促進內源性和外源性干細胞反應的潛力。

飲食和胃腸道微生物組

飲食消費最近在神經炎癥和PD研究中發揮了重要作用，其中食物攝入、補充和腸道微生物組可能具有減少炎癥和增強干細胞存活和增殖的顯著治療潛力。

越來越多的證據表明飲食在抑制神經炎癥中的作用。由高脂肪、低蛋白質和低碳水化合物組成的生酮飲食因其在神經保護和炎癥反應中的潛在作用而引起了人們的興趣。

結論和未來方向

這篇綜述總結了目前和實驗性的PD治療方法，重點關注干細胞療法，以解決在疾病進展過程中普遍存在的神經毒性和炎癥。該疾病中所見的神經炎癥是局部和外周炎癥通路之間相互作用的產物，這些通路在其病理生理學中起著關鍵和相互交織的作用。

目前的黃金標準治療，例如左旋多巴-卡比多巴和DBS，會加劇炎癥，因此患者可能會受益于干細胞抗炎的治療，例如移植人類干細胞或干細胞衍生的DA神經元。除了它們的抗炎特性外，這些治療還受益于它們固有的多功能性，在某些情況下，它們既可以下調炎癥，又可以促進再生。

參考資料：Int.J.Mol.Sci.2022,23(17), 10138; https://doi.org/10.3390/ijms231710138

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