1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM）是一種自身免疫性疾病，其特征在于胰島β細胞被破壞，導致胰島素絕對缺乏。近年來，隨著對間充質干細胞（MSCs）研究的深入，MSCs因其獨特的生物學特性，如自我更新能力、多向分化潛能以及免疫調節功能，在T1DM的治療中展現出巨大潛力。本文將探討MSCs重復移植治療T1DM患者的療效及其評估。

糖尿病（DM）是當今全球范圍內對人類健康構成重大威脅的一種慢性疾病，其影響廣泛且深遠，不僅限于血糖水平的異常升高，還包括對全身多個器官系統的微血管造成的損害。

尤其是1型糖尿病（T1DM），這種類型的糖尿病多發于兒童和青少年時期，起病通常非常突然，病情進展迅速。T1DM是由免疫系統錯誤地攻擊并破壞了胰腺中負責生產胰島素的β細胞所引起的，導致患者體內幾乎完全喪失了胰島素的生產能力。

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目前1型糖尿病的治療挑戰

1型糖尿病 (T1D) 的特征是產生胰島素的β細胞逐漸且不可逆地喪失。一旦確診，T1D患者需要終生注射外源性胰島素。

雖然強化胰島素治療可以改善血糖穩態，但它無法取代胰島的高度專業化工作，也無法抑制殘留β細胞的自身免疫性破壞。保留殘留β細胞功能與血糖波動的減弱以及慢性糖尿病并發癥風險的降低相關 。

因此，阻斷自身免疫攻擊、保留甚至恢復內源性β細胞功能一直是T1D長期以來尋求的解決方案。

什么是間充質干細胞？

間充質干細胞（MSC）是非造血性多能細胞，可從各種組織（包括骨髓、臍帶 (UC) 和脂肪組織）獲取。由于MSC具有可塑性、免疫調節、抗炎和歸巢到受傷部位的能力，因此被廣泛研究用作治療組織退化和免疫相關疾病（如移植物抗宿主病、成骨作用、心臟病和克羅恩病）的細胞療法。

此外，MSC易于擴增以產生足夠的細胞數量，具有免疫特權，不會產生同種反應，與其他類型的干細胞相比，倫理爭議較少；因此，MSC已廣泛應用于6000多項臨床試驗。

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干細胞重復移植的意義與必要性

盡管單次MSC輸注已經在改善T1DM患者的血糖控制方面顯示出一定的效果，但是為了獲得更持久穩定的治療效果，有必要探索MSC的重復給藥策略。

之前研究顯示 多次注射MSCs可延長其在胰腺組織中的存在時間并顯示出更長時間的作用。此外，在我們針對T1D進行的MSC移植試點試驗中，接受單劑量MSCs的受體者的C肽水平在三個月后呈下降趨勢（數據未顯示）。

因此，我們決定修改基于MSC的免疫療法，并將療程增加為間隔三個月的重復移植。本研究的目的是評估一次重復同種異體臍帶間充質干細胞（UC-MSCs）治療T1D患者的安全性和有效性。

間充質干細胞重復移植治療1型糖尿病患者療效評估

2022年南京某三甲醫院在行業期刊《干細胞研究與治療》上發表了一篇關于臍帶間充質干細胞重復移植治療1型糖尿病的臨床研究成果。這是一項非隨機、開放標簽、平行組前瞻性研究。間充質干細胞（MSCs）分離自健康捐贈者的臍帶 (UC)。共招募了 53名1型糖尿病患者，其中包括33名成人期 (≥18歲) 發病患者和20名青少年期發病的1型糖尿病患者。（見圖1）

方法：27名受試者（MSC治療組）接受了同種異體UC-MSCs的初始全身輸注，隨后在3個月時重復治療，而對照組26名患者僅接受基于強化胰島素治療的標準治療。

本研究報告了1年隨訪的數據。主要終點是臨床緩解，定義為空腹和/或餐后C肽水平較基線增加10%。次要終點包括副作用、血清HbA1c水平、空腹和餐后C肽的變化以及每日胰島素劑量。

結果

01.療效評估

在1年的隨訪結束時，MSC治療組中11名接受者維持臨床緩解 (11/27, 40.7%)，而對照組的臨床緩解率明顯較低 (3/26, 11.5%)。事后功效分析表明，評估臨床緩解差異的功效為68.4%。

此外，對照組中沒有一人實現無胰島素治療，三名接受MSC治療的成年人實現了無胰島素治療。三名接受MSC治療的成年人中有兩名在第一次移植后3個月內實現胰島素依賴，另一名接受者在第二次移植后6個月實現無胰島素治療。

MSC治療組的HbA1c水平顯著下降，在3個月時達到最低水平（6.6 ± 0.8%），但隨后逐漸上升，在6個月和12個月時分別達到6.9±1.1%和7.3±1.3%。在隨訪期間，MSC治療個體的平均每日胰島素劑量需求相對穩定。（見圖2）

通過標準餐耐量測試評估殘留β細胞功能。MSC治療組顯示空腹和餐后C肽的降低程度減弱，但無統計學差異。

對于MSC治療組的個體受試者，27名受試者中有11名空腹C肽增加，10名餐后C肽增加。另一方面，在26名對照受試者中，僅6名出現空腹C肽升高，5名出現餐后C肽升高（見圖3）。

考慮到T1D的異質性，我們根據發病年齡重新評估了亞組中殘留β細胞功能。

在成人發病的T1D（≥18歲）中，對照組的餐后C肽平均水平下降，但MSC治療組的餐后C肽平均水平升高。調整基線水平后，MSC治療組的餐后C肽變化比例顯著高于對照組。

02.與臨床緩解療效相關的因素

對照組和MSC治療組均出現臨床緩解；因此，首先在整個研究人群中分析了促成因素。

• 多變量邏輯回歸分析進一步證實，接受MSC治療的受試者實現臨床緩解的可能性是接受常規胰島素治療的受試者的四倍。
• 此外，BMI較高和基線空腹C肽較低的受試者更有可能實現臨床緩解。

為了進一步探討影響MSC治療效果的潛在因素，所有接受MSC治療的個體根據臨床緩解的程度進行分組。

• 與1年隨訪時未達到緩解的接受者相比，達到緩解的接受者的基線空腹C肽水平顯著較低，HbA1c水平和輸注的MSC數量相對較高。(見圖4）
• 根據逐步前向選擇，空腹C肽和輸注MSCs數量與實現臨床緩解獨立相關。

03.不良反應

• 3名成年接受者分別在MSC輸注后1.5、17和20小時出現輕度發熱，最高溫不超過38.3°C。
• 其中2名接受者在第二次移植時發熱，另1名接受者在第一次移植時發熱。發熱具有自限性，所有接受者在接受MSC治療后24小時內均痊愈，未使用任何退熱藥或抗生素。
• 其他接受者對移植過程耐受良好。未出現死亡、血栓形成、嚴重感染或過敏反應等嚴重不良反應。
• 在第一年，所有接受者均未診斷出腫瘤或慢性感染。他們中也未出現高血糖酮癥酸中毒或輔助性低血糖發作。

討論

這是首項研究1型糖尿病青少年和成人重復全身輸注UC – MSC可行性與耐受性的報告。隨訪1年，MSC治療組40.7%的參與者臨床緩解，約為對照組的2.5倍，表明UC – MSC可保護β細胞功能。

此前先導試驗及其他相關試驗表明，MSC治療似乎安全且有利于β細胞保存，但實現胰島素獨立較難。本研究將臨床緩解定義為空腹或餐后C肽增加10%以上，發現重復UC – MSC輸血后臨床緩解率顯著提高，且有3名接受者實現胰島素獨立，而對照組無，這表明MSC治療策略可改善內源性胰島素分泌，與之前試驗的差異可能源于研究設計、受試者特征、MSC來源和劑量不同。

次要終點事件中，對照組C肽水平下降，MSC治療組C肽水平有改善趨勢但無統計學意義，兩組HbA1c水平和胰島素劑量無差異，這可能是因為糖尿病基本護理相當。

本研究中UC – MSC重復輸注，3名接受者輕度發熱但24小時內恢復，無嚴重不良事件，青少年和成人耐受性良好。UC – MSC治療效果存在異質性，本試驗發現入組時空腹C肽水平低且HbA1c水平高的受試者更可能臨床緩解，且UC – MSC數量對治療結果影響大，未來應探討最佳劑量和療程。

結論

據我們所知，這項試驗首次證明，一次重復靜脈注射同種異體UC-MSC對患有1型糖尿病的患者是可行且安全的。此外，它還提供了證據，表明與單純的標準治療相比，這種療法可能有利于在診斷后的第一年內保持內源性β細胞功能。

總之，這項開創性的研究為T1DM的治療提供了新的思路和方法，也為后續相關工作的開展奠定了堅實的基礎。隨著更多臨床數據的積累和技術的進步，相信我們離實現T1DM的根本治愈又近了一步。

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參考資料：

Lu, J., Shen, Sm., Ling, Q. et al. One repeated transplantation of allogeneic umbilical cord mesenchymal stromal cells in type 1 diabetes: an open parallel controlled clinical study. Stem Cell Res Ther 12, 340 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02417-3

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