心血管疾病作為全球致死率最高的疾病之一，傳統(tǒng)治療手段雖能緩解癥狀，卻難以實(shí)現(xiàn)心肌組織的功能性再生。近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其獨(dú)特的旁分泌效應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)能力及促血管生成特性，成為心血管再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)。尤其是冷凍保存的異體間充質(zhì)干細(xì)胞，憑借其便捷的儲存條件、低免疫原性及規(guī)模化應(yīng)用潛力，已在多項臨床試驗中展現(xiàn)出對缺血性心臟病、心肌梗死、心力衰竭等疾病的顯著修復(fù)效果。

海南博鰲6萬一針干細(xì)胞能治心臟病？冷凍間充質(zhì)干細(xì)胞療法成心血管疾病新希望

2025年3月23日，海南博鰲樂城推出的異體MSC療法，以6萬元/次的定價進(jìn)入臨床實(shí)踐，不僅標(biāo)志著我國細(xì)胞治療商業(yè)化的新嘗試，也為心血管再生醫(yī)學(xué)的突破提供了現(xiàn)實(shí)依據(jù)。

近日，著名干細(xì)胞雜志《World Journal of Stem Cells》刊發(fā)了一篇“冷凍保存的間充質(zhì)干細(xì)胞用于心血管應(yīng)用的臨床經(jīng)驗：系統(tǒng)評價“的文獻(xiàn)綜述^[1]。

該綜述研究結(jié)果顯示，冷凍保存的間充質(zhì)干細(xì)胞 （低溫MSCs） 治療與對照組相比，在6個月的隨訪期間，左心室射血分?jǐn)?shù)提高了2.11%，為未來的潛在治療帶來了希望。

本文將從冷凍間充質(zhì)干細(xì)胞治療心血管疾病的臨床療效、作用機(jī)制及現(xiàn)存挑戰(zhàn)出發(fā)，探討其如何治療心血管疾病，能否成為治療心血疾病的新途徑？

心血管疾病與間充質(zhì)干細(xì)胞治療的潛力

心血管疾病（如心肌梗死和心力衰竭）是全球主要健康威脅，占全球死亡病例的32%。現(xiàn)有療法僅能緩解癥狀，無法修復(fù)受損心肌或逆轉(zhuǎn)心功能衰退。

在此背景下，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）療法因其多向分化潛能、旁分泌活性（釋放可溶性因子）、低免疫原性、抗炎及免疫調(diào)節(jié)特性，成為心力衰竭治療的革命性方向。

MSCs來源廣泛（骨髓、脂肪、臍帶等），易于獲取且無倫理爭議，其生物學(xué)特性已在動物實(shí)驗和近1500項臨床試驗中得到驗證。然而，臨床應(yīng)用仍受限于規(guī)模化制備的困難、重復(fù)分離擴(kuò)增的高成本及時間消耗。

間充質(zhì)干細(xì)胞得冷凍保存技術(shù)的突破與挑戰(zhàn)

MSCs的低溫冷凍保存技術(shù)為解決上述問題提供了可行方案。該技術(shù)能大幅縮短治療前的細(xì)胞制備時間，降低成本，并確保細(xì)胞“即取即用”。

現(xiàn)有冷凍方案（如使用二甲基亞砜作為冷凍保護(hù)劑）被認(rèn)為能較好保留MSCs的干性（如多向分化能力）和免疫調(diào)節(jié)功能，但標(biāo)準(zhǔn)化方法尚未統(tǒng)一，冷凍后的細(xì)胞存活率及功能異質(zhì)性仍是挑戰(zhàn)。研究表明，冷凍MSCs（CryoMSCs）在動物模型中仍能維持治療潛力，但其對臨床療效的具體影響需進(jìn)一步驗證。

間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床進(jìn)展與未來方向

冷凍MSCs已在心血管疾病臨床試驗中展現(xiàn)潛力：一項納入263名心力衰竭患者的薈萃分析顯示，骨髓來源冷凍MSCs可使左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）提升6.37%。目前已有Prochymal、Cartistem等MSCs產(chǎn)品上市，但冷凍與新鮮MSCs的療效對比數(shù)據(jù)仍匱乏。

本文的系統(tǒng)綜述和薈萃分析旨在填補(bǔ)這一空白，通過對比冷凍與新鮮MSCs治療心肌梗死和心力衰竭的效果及安全性，為“現(xiàn)貨型”MSCs療法的標(biāo)準(zhǔn)化提供證據(jù)支持，有望推動心血管再生醫(yī)學(xué)邁向高效、可及的新階段。

通過納入七項臨床試驗，驗證間充質(zhì)干細(xì)胞治療心血管疾病有效性的結(jié)果

研究人員通過采用“間充質(zhì)干細(xì)胞”“心肌梗死”“冷凍保存”等醫(yī)學(xué)主題詞與自由詞組合算法篩選文獻(xiàn)，最終獲得890條，其中通過刪除重復(fù)項并進(jìn)行標(biāo)題和摘要篩選后，仍有28項RCT用于全文篩選。最終納入了7項RCT。

圖1：研究選擇流程圖（PRISMA 圖表）。RCT：隨機(jī)對照試驗；Cryo-MSC：冷凍保存的間充質(zhì)干細(xì)胞。

7項隨機(jī)對照試驗（RCTs）基線特征詳見表格1和表2。在這7項隨機(jī)對照試驗（RCTs）共納入285名心臟病患者，其中干預(yù)組178例、對照組107例。4項研究采用冷凍骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（CryoBM-MSCs，164例患者，干預(yù)組103例），干預(yù)組男性占比43%-100%，對照組24%-80%；其余3項使用冷凍臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（CryoUC-MSCs，121例患者，干預(yù)組75例），干預(yù)組男性占比71%-100%，對照組46%-100%。

研究發(fā)表于2009-2020年間，涉及美國（3項）、中國、印度、土耳其及智利各1項。細(xì)胞輸注途徑包括心肌內(nèi)注射（4項）和靜脈輸注（3項）。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療心血管疾病的改善結(jié)果

左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）變化：7項研究報告了冷凍MSCs治療6個月后的LVEF變化。匯總分析顯示，與對照組相比，MSCs治療組LVEF顯著提升2.11%。亞組分析中，臍帶來源MSCs（UC-MSCs）療效更優(yōu)，LVEF增加3.53%，而骨髓來源MSCs（BM-MSCs）未顯示顯著差異（圖3A）。12個月隨訪時，整體LVEF改善1.99%，但無統(tǒng)計學(xué)意義（圖3B）。

分組：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。A：從基線到隨訪六個月的變化；B：從基線到隨訪十二個月的變化；

解凍后細(xì)胞存活率對療效的影響：解凍后細(xì)胞存活率>80%的組別在6個月時LVEF顯著提升3.44%，而存活率<80%的組別無顯著改善。至12個月時，無論存活率高低，兩組均未表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義的LVEF差異，提示短期療效與細(xì)胞活性密切相關(guān)，但長期效果受其他因素限制。

A：從基線到6個月隨訪的變化；B：從基線到 12個月隨訪的變化。

6分鐘步行距離（6MWD）結(jié)果：4項研究評估了6MWD，匯總分析顯示MSCs組與對照組無顯著差異。按細(xì)胞類型分，UC-MSCs和BM-MSCs均未顯著提升步行距離。解凍存活率分組分析同樣未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義（存活率>80%組P=0.56；<80%組P=0.16），表明當(dāng)前MSCs治療對運(yùn)動耐量改善有限。

A和B：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (A) 和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (B) 細(xì)胞解凍后活力分別為>80%和<80%。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療心血管疾病的安全結(jié)果

再住院率與死亡率：納入的4項研究（2項UC-MSCs、2項BM-MSCs）顯示，冷凍MSCs治療組的總體再住院率較對照組無顯著降低，亞組分析中UC-MSCs與BM-MSCs亦未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異。死亡率方面，2項UC-MSCs和3項BM-MSCs研究表明，治療組與對照組的死亡率比值比（OR）均無顯著差異，提示MSCs治療未增加死亡風(fēng)險。

主要不良心臟事件（MACE）：6項研究（2項UC-MSCs、4項BM-MSCs）報告了MACE發(fā)生率，包括室速、房速、心絞痛及心肌梗死血運(yùn)重建等。匯總分析顯示，冷凍MSCs組與對照組在總體MACE風(fēng)險上無顯著差異，UC-MSCs和BM-MSCs亞組亦未觀察到統(tǒng)計學(xué)意義，表明治療安全性良好。

解凍后細(xì)胞存活率對安全性的影響：根據(jù)解凍后細(xì)胞存活率（>80%vs<80%）進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，無論存活率高低，冷凍MSCs組在再住院率、死亡率及MACE發(fā)生率上均與對照組無顯著差異。這一結(jié)果表明，細(xì)胞活性水平對治療安全性無直接影響，進(jìn)一步支持冷凍MSCs的臨床應(yīng)用可靠性。

本系統(tǒng)評價和薈萃分析旨在評估冷凍保存間充質(zhì)干細(xì)胞（CryoMSCs）治療心肌梗死和心力衰竭的安全性與有效性。研究發(fā)現(xiàn)：

①CryoMSCs治療組在6個月隨訪期間左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）較對照組平均提升2.11%；

②使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）或解凍存活率>80%的 CryoMSCs可獲得更高的LVEF改善（3.53%），而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）無顯著效果；

③治療效果在12個月時未持續(xù)；

④6分鐘步行距離（6MWD）測試無統(tǒng)計學(xué)差異；

⑤治療安全性良好，主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率與對照組無顯著差異；

⑥死亡率和再入院率亦無顯著變化。

LVEF改善的臨床意義與CryoMSCs療效對比

左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）是心衰預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)，研究顯示LVEF每降低10%（基線<45%），全因死亡風(fēng)險增加39%。盡管傳統(tǒng)藥物（如β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑）可改善LVEF（提升1.9%-4.9%），但本研究發(fā)現(xiàn)冷凍MSCs（CryoMSCs）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療可帶來更顯著且持久的LVEF提升。

值得注意的是，部分研究中治療組與對照組均接受標(biāo)準(zhǔn)藥物干預(yù)，提示CryoMSCs的額外獲益可能源于其促心肌修復(fù)作用，但細(xì)胞療法與藥物效應(yīng)的獨(dú)立貢獻(xiàn)仍需進(jìn)一步區(qū)分。

療效持續(xù)性挑戰(zhàn)與多次給藥策略展望

此外，研究表明冷凍MSCs的LVEF改善在12個月后未持續(xù)，可能與單次劑量不足、心衰進(jìn)展性病理機(jī)制（如神經(jīng)激素失衡）及細(xì)胞移植后存活率下降有關(guān)。靜脈輸注雖安全便捷，但細(xì)胞心肌歸巢效率低，影響療效持久性。

2023年，期刊《Stem Cell Research&Therapy》刊發(fā)一篇有關(guān)“急性心肌梗死后冠狀動脈內(nèi)注射一次與兩次同種異體來源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的效果：BOOSTER-TAHA7隨機(jī)臨床試驗”^[2]。

研究表明，與單次給藥相比，重復(fù)給藥MSC導(dǎo)致6個月時LVEF改善4%。雖然沒有關(guān)于心肌梗塞或心力衰竭患者在6個月后接種第二劑的數(shù)據(jù)，但研究表明，與單劑相比，在第一劑后6個月接種第二劑可以導(dǎo)致膝骨關(guān)節(jié)炎患者的功能顯著改善。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在不同時間間隔重復(fù)MSC劑量以優(yōu)化心臟病患者治療的潛力，為心衰治療提供新思路。

結(jié)論：總之，我們對文獻(xiàn)薈萃分析的系統(tǒng)回顧表明，低溫MSC顯著改善了LVEF平均2.11%，使用時觀察到更好的結(jié)果低溫解凍后活力超過80%的MSC。此外，安全性低溫與對照組相比，MSCs未顯示不良事件的顯著發(fā)生率。這表明低溫MSC有望成為CVD患者現(xiàn)成使用的可行細(xì)胞產(chǎn)品，為這種治療的未來提供了積極的前景。這種充滿希望的前景應(yīng)該會鼓勵該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究和開發(fā)。

異體冷凍間充質(zhì)干細(xì)胞：心血管再生醫(yī)學(xué)的破局者

寫在最后：冷凍保存的間充質(zhì)干細(xì)胞（CryoMSCs）在心血管疾病治療中已展現(xiàn)出獨(dú)特的臨床價值。現(xiàn)有研究表明，其通過旁分泌效應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)功能，可顯著改善左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及心肌微環(huán)境，尤其在臍帶來源MSCs中觀察到短期療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物。

海南博鰲樂城推出的異體MSC療法（6萬元/次），以“即取即用”的冷凍技術(shù)降低治療門檻，為缺血性心臟病患者提供了可及性更高的再生醫(yī)學(xué)選擇。然而，當(dāng)前研究亦提示局限性：單次治療對LVEF的長期改善有限，療效異質(zhì)性可能受細(xì)胞來源、輸注途徑及解凍后活性影響，且與標(biāo)準(zhǔn)藥物的協(xié)同效應(yīng)尚需進(jìn)一步解答。

盡管如此，CryoMSCs仍為心血管再生醫(yī)學(xué)開辟了新路徑。其核心優(yōu)勢在于規(guī)模化儲存與標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用潛力，結(jié)合重復(fù)給藥策略（如間隔期強(qiáng)化輸注），或可突破心衰進(jìn)展性惡化的瓶頸。

未來需聚焦三大方向：

• 一是優(yōu)化冷凍工藝與質(zhì)量控制，減少細(xì)胞功能損失；
• 二是探索心肌靶向遞送技術(shù)（如心內(nèi)膜注射聯(lián)合生物支架），提升細(xì)胞歸巢效率；
• 三是開展多中心、長周期臨床試驗，明確多次治療的劑量-效應(yīng)關(guān)系及長期安全性。

海南博鰲的實(shí)踐不僅驗證了異體MSC療法的商業(yè)化可行性，更標(biāo)志著我國在心血管細(xì)胞治療領(lǐng)域邁出關(guān)鍵一步。隨著技術(shù)迭代與證據(jù)積累，冷凍MSCs有望從“試驗性突破”走向“臨床常規(guī)”，重塑心血管疾病的治療格局。

主要參考資料：

[1]:Clinical experience with cryopreserved mesenchymal stem cells for cardiovascular applications: A systematic review World Journal of Stem Cells. 2025 Mar;17(3). PMCID: PMC11947892.

[2]:https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-023-03495-1#citeas

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