臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UCMSC) 在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其是在炎癥相關(guān)疾病領(lǐng)域備受關(guān)注。研究團(tuán)隊(duì)此前已證實(shí)，在11名健康志愿者中，單次輸注Cytopeutics? (CLV-100) 同種異體UCMSC，低劑量（6500萬個細(xì)胞）和高劑量（1.3億個細(xì)胞）均可安全維持長達(dá)6個月，并具有劑量依賴性的免疫調(diào)節(jié)作用。為此，后續(xù)探究在同一組健康志愿者中靜脈注射CLV-100的中期安全性和有效性非常有必要。

近日，國際醫(yī)學(xué)期刊雜志《Regenerative Engineering and Translational Medicine》發(fā)表了一篇“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（CLV-100）輸注于健康受試者：安全性和免疫調(diào)節(jié)效果的5年隨訪研究”的臨床試驗(yàn)文章^[1]。

該研究結(jié)果表明：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注五年后，所有受試者均保持健康，未報(bào)告任何副作用或重大健康問題。癌癥標(biāo)志物水平也保持在正常范圍內(nèi)。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎作用在高劑量組中仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，包括60歲以上受試者在內(nèi)的主要器官健康參數(shù)即使在五年后也保持穩(wěn)定。

全球首個！臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注5年研究：健康人群安全性獲證，免疫調(diào)控效果持續(xù)

UCMSC的獨(dú)特優(yōu)勢與研究基礎(chǔ)：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSC）憑借其低免疫原性、強(qiáng)可塑性及顯著的免疫調(diào)節(jié)功能，成為炎癥相關(guān)疾病治療的理想選擇。

與骨髓或脂肪來源的MSC相比，UCMSC具有更高的活性和原始性，且倫理爭議少，來源廣泛（可從醫(yī)療廢棄物中獲取），極大推動了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。其核心機(jī)制涉及通過旁分泌信號（如細(xì)胞因子、細(xì)胞外囊泡）調(diào)控免疫細(xì)胞活性，減輕炎癥并促進(jìn)組織修復(fù)，已在重癥COVID-19、糖尿病等疾病模型中展現(xiàn)潛力。

長期安全性證據(jù)與臨床轉(zhuǎn)化需求：臨床前及臨床試驗(yàn)證實(shí)，UCMSC輸注在短期（如6個月）至中期（5-6年）隨訪中安全性良好，未發(fā)現(xiàn)致瘤性或嚴(yán)重不良反應(yīng)。例如，針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡和肝硬化患者的長期監(jiān)測顯示其耐受性優(yōu)異。

然而，UCMSC的生物學(xué)效應(yīng)可能因供體來源、制備工藝及劑量差異而波動，需進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化。尤其是在慢性疾病治療中，明確其長期安全性（如5年以上）及免疫調(diào)節(jié)作用的持續(xù)性，是推進(jìn)臨床應(yīng)用的關(guān)鍵前提。

研究目標(biāo)與創(chuàng)新性貢獻(xiàn)：基于前期研究（CLV-100單次輸注在健康受試者中6個月內(nèi)安全性良好，且高劑量組呈現(xiàn)顯著免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)），當(dāng)前工作聚焦于馬來西亞人群的同種異體UCMSC（Cytopeutics? CLV-100）輸注后5年中期安全性與療效持續(xù)性評估。

作為該國首個長期隨訪研究，其成果將填補(bǔ)亞洲人群數(shù)據(jù)空白，為UCMSC在慢性疾病中的規(guī)模化應(yīng)用提供關(guān)鍵循證支持，同時(shí)驗(yàn)證劑量依賴性抗炎作用的長期維持性，助力臨床方案優(yōu)化。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSC）的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)潛力：基于免疫調(diào)節(jié)特性與5年中期安全性的臨床驗(yàn)證

目的：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UCMSC) 在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其是在炎癥相關(guān)疾病領(lǐng)域備受關(guān)注。我們團(tuán)隊(duì)此前已證實(shí)，在11名健康志愿者中，單次輸注Cytopeutics? (CLV-100) 同種異體UCMSC，低劑量（6500萬個細(xì)胞）和高劑量（1.3億個細(xì)胞）均可安全維持長達(dá)6個月，并具有劑量依賴性的免疫調(diào)節(jié)作用。在本項(xiàng)后續(xù)研究中，我們探究了在同一組健康志愿者中靜脈注射CLV-100的中期安全性和有效性。

方法：11名受試者均參與了這項(xiàng)為期5年的隨訪，無一人退出（NMRR-13–1152-17400，2016年9月28日）。臨床醫(yī)生進(jìn)行了會診，以評估受試者的整體健康指標(biāo)。采集血液樣本和血清樣本，分別用于實(shí)驗(yàn)室檢測和生物標(biāo)志物分析。

臨床測量指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為確定CLV-100輸注的中期安全性（臨床和亞臨床結(jié)局），重點(diǎn)關(guān)注死亡、住院、相關(guān)不良事件和癌癥。次要結(jié)局指標(biāo)包括基于亞臨床血清炎癥細(xì)胞因子評估的免疫調(diào)節(jié)作用。

結(jié)果

受試者的隨訪特征：所有11名健康志愿者（包括4名男性和7名女性）同意參加后續(xù)研究。其中，5名之前接受過低劑量 (LD) 的 CLV-100（6500萬個細(xì)胞），6名接受過高劑量 (HD) 的CLV-100（1.3億個細(xì)胞）（圖1）。在此次五年隨訪中，受試者的中位年齡為56±20歲，體質(zhì)指數(shù) (BMI) 為22.40±5.15kg/m²（表1）。人體測量數(shù)據(jù)顯示所有受試者均保持功能獨(dú)立、身體活躍和健康（表1）。值得注意的是，只有三名受試者略微超重，BMI>25kg/m²，兩名受試者從正常BMI轉(zhuǎn)為略微體重不足。

主要結(jié)果：不良事件和生物標(biāo)志物

LD組和HD組均未報(bào)告重大健康問題、重大手術(shù)和住院記錄。患者的病史總結(jié)于表2。受試者6被診斷患有高膽固醇血癥并開始服用降脂藥物；受試者7于2021年11月因先前存在的良性子宮肌瘤接受了手術(shù)；而受試者11接受了擇期白內(nèi)障手術(shù)。簡而言之，在 5 年的隨訪期間，未報(bào)告任何與CLV-100相關(guān)的不良事件。

主題	病史
	既有	5 年隨訪
1	既往接受過擴(kuò)張和刮除術(shù) (D&C)偶爾頭暈和失衡	沒有任何
2	心悸藥物：比索洛爾 2.5 毫克	沒有任何
3	沒有任何	沒有任何
4	沒有任何	沒有任何
5	沒有任何	沒有任何
6	沒有任何	高膽固醇藥物：開始服用阿托伐他汀 5 毫克/天
7	乳腺囊腫、良性子宮肌瘤、膽囊切除術(shù)、胃灼熱、腹脹	2021年11月對已有良性子宮肌瘤進(jìn)行手術(shù)乳房囊腫，大小或數(shù)量沒有增加
8	沒有任何	沒有任何
9	頸椎病，左肩肌肉撕裂	沒有任何
10	沒有任何	沒有任何
11	沒有任何	白內(nèi)障手術(shù)

所有受試者5年隨訪時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均在正常參考范圍內(nèi)（表3）。與基線測量值相比，血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積 (HCT) 和平均紅細(xì)胞體積 (MCV) 均顯著增加。5年隨訪時(shí)的紅細(xì)胞沉降率 (ESR) 也顯著高于6個月隨訪時(shí)的水平。由于ESR通常隨年齡增長而升高，因此這種升高是可以預(yù)料的，而本組受試者（中位年齡56.0歲）的ESR值保持在正常范圍內(nèi)（< 30 mm/h）。

代謝指標(biāo)與腫瘤標(biāo)志物得到穩(wěn)定：在接受CLV-100輸注5年的11名受試者中，脂質(zhì)代謝指標(biāo)（膽固醇、甘油三酯、膽固醇/HDL比率）及糖尿病相關(guān)參數(shù)（血糖、HbA1c）均保持穩(wěn)定且處于正常范圍。

盡管空腹血清胰島素水平在6個月和5年后較基線有所升高，但仍維持在正常生理區(qū)間，提示無胰島素抵抗或糖代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)。此外，腫瘤標(biāo)志物在5年內(nèi)未顯著波動，CA19.9與CEA雖隨時(shí)間升高，但始終未超出正常閾值，進(jìn)一步支持長期治療的安全性。

器官功能與肺功能未見明顯退化：肝腎功能指標(biāo)（總蛋白、膽紅素、AST/ALT、肌酐、eGFR等）在5年隨訪中與基線無顯著差異，證實(shí)CLV-100未引發(fā)肝腎功能損傷。然而，肺功能測試顯示，F(xiàn)EV1和FVC較基線顯著下降，但FEV1/FVC比值保持穩(wěn)定，提示肺功能減退可能與年齡相關(guān)的生理性衰退（部分受試者＞60歲）而非治療直接相關(guān)。過敏與炎癥標(biāo)志物（hs-CRP、IgE）持續(xù)低水平，佐證了治療的抗炎效應(yīng)未隨年限衰減。

激素水平保持穩(wěn)定且與衰老具有關(guān)聯(lián)性：盡管受試者中包括高齡個體（＞60歲），性激素水平（DHEAS、雌二醇、孕酮、睪酮）仍與基線相當(dāng)，表明CLV-100未干擾內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)。值得注意的是，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）在5年間顯著下降，可能與自然衰老過程相關(guān)，需進(jìn)一步研究其與細(xì)胞治療間的潛在交互作用。

綜上，長期隨訪數(shù)據(jù)表明CLV-100治療對代謝、器官功能及激素平衡影響可控，為同種異體UCMSC的臨床安全性提供了關(guān)鍵證據(jù)。

次要結(jié)果：炎癥細(xì)胞因子與生長因子的動態(tài)變化

研究評估了CLV-100對炎癥標(biāo)志物和生長因子的長期影響，主要發(fā)現(xiàn)如下：

炎癥調(diào)控效應(yīng)對高劑量具有依賴性

CLV-100輸注5年后，高劑量組（HD組）表現(xiàn)出顯著的免疫調(diào)節(jié)特征：促炎因子TNF-α和IL-6水平顯著降低，同時(shí)抗炎因子IL-1Ra升高。

此外，生長因子HGF和VEGF顯著下降，而TGF-β水平升高。

低劑量組（LD組）因樣本降解導(dǎo)致基線數(shù)據(jù)部分缺失，且所有炎癥與生長因子指標(biāo)均未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示CLV-100的免疫調(diào)節(jié)作用具有高劑量依賴性（圖2-4）。

高劑量組的持續(xù)免疫調(diào)控優(yōu)勢

HD組在5年隨訪中維持了更強(qiáng)的抗炎表型：IL-1Ra水平較基線持續(xù)升高，且顯著高于LD組。同時(shí)，HD組的HGF水平和TGF-β升高趨勢更明顯，表明高劑量輸注可能通過持續(xù)調(diào)控HGF/TGF-β通路增強(qiáng)組織修復(fù)潛力（圖3b、5）。

值得注意的是，盡管VEGF和HGF水平下降可能反映血管生成活性減弱，但其與TGF-β的協(xié)同變化或暗示修復(fù)機(jī)制從急性期反應(yīng)向慢性組織重塑過渡。

數(shù)據(jù)表明最終療效不受年齡影響

亞組分析顯示，CLV-100的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)在年輕組（<60歲）與老年組（≥60歲）間無顯著差異（圖6），提示其治療作用不受年齡影響。

綜上，CLV-100的高劑量輸注展現(xiàn)劑量依賴性的長期抗炎與修復(fù)調(diào)控作用，且療效與年齡無關(guān)，但需擴(kuò)大樣本驗(yàn)證結(jié)論普適性。

CLV-100輸注在中期是安全的

中期安全性核心證據(jù)：CLV-100輸注在中期（5年）隨訪中展現(xiàn)出良好的安全性。此前研究已證實(shí)，健康受試者接受6500萬至1.3億個CLV-100細(xì)胞輸注后，6個月內(nèi)未出現(xiàn)不良反應(yīng)，且具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。

本次5年隨訪進(jìn)一步評估顯示，未發(fā)生超敏反應(yīng)、并發(fā)癥或器官毒性（如肺、肝、腎功能異常），所有血液、代謝及激素指標(biāo)均維持正常范圍，且無癌癥病例報(bào)告。這一結(jié)果與UCMSC（臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞）療法長期安全性趨勢一致，支持其無顯著中期毒性的結(jié)論。

盡管UCMSC療法20年來普遍被認(rèn)為安全，但其潛在長期風(fēng)險(xiǎn)（如腫瘤形成）仍受關(guān)注。本研究中，5年隨訪的臨床檢查及血清腫瘤標(biāo)志物（PSA、CA125、CA15.3、AFP等）均未提示癌癥跡象，部分指標(biāo)（如HD組CA19.9、LD組CEA）雖略有上升，但仍在正常閾值內(nèi)，且可能與年齡相關(guān)。研究結(jié)果與既往UCMSC治療重癥COVID-19、糖尿病等長期安全性數(shù)據(jù)吻合。

然而，需注意患者個體差異、細(xì)胞制備工藝（如培養(yǎng)條件、冷凍技術(shù)）及劑量方案可能影響療效與安全性，因此，在CLV-100輸注后對參與者進(jìn)行持續(xù)的長期監(jiān)測對于全面評估其隨時(shí)間推移的安全性和有效性至關(guān)重要。

兩大機(jī)制是CLV-100輸液可持續(xù)免疫調(diào)節(jié)作用長達(dá)5年的關(guān)鍵因素

UCMSC因其免疫調(diào)節(jié)特性而得到廣泛認(rèn)可，這有助于維持宿主的免疫穩(wěn)態(tài)。它們在免疫系統(tǒng)激活不足時(shí)表現(xiàn)出促炎作用，在炎癥活動過度時(shí)表現(xiàn)出抗炎作用。

一通過持久抗炎作用的劑量依賴性機(jī)制

CLV-100輸注在健康受試者中展現(xiàn)出長達(dá)5年的持續(xù)免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，其核心機(jī)制與抗炎因子IL-1Ra的顯著升高及促炎因子IL-6、TNF-α的長期抑制密切相關(guān)。高劑量組（1.3億細(xì)胞）的IL-1Ra水平在5年后較基線升高近3倍，且顯著高于低劑量組（p=0.028），提示劑量依賴性抗炎特性（圖5）。盡管IL-1Ra升高可能關(guān)聯(lián)代謝風(fēng)險(xiǎn)（如糖尿病前期閾值>408pg/mL），但受試者的血糖、血脂及BMI均未異常，僅1例出現(xiàn)可控的高膽固醇，證實(shí)其臨床安全性。

此外，IL-6和TNF-α的持續(xù)降低，有效逆轉(zhuǎn)了基線時(shí)的亞臨床炎癥狀態(tài)（IL-6/TNF-α初始水平高于健康參考范圍），且未引發(fā)免疫抑制。

二通過生長因子動態(tài)平衡與慢性炎癥防控

CLV-100通過調(diào)控關(guān)鍵生長因子（HGF、VEGF、TGF-β）維持組織穩(wěn)態(tài)，降低慢性炎癥相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)。5年隨訪中，HGF和VEGF顯著下降至健康人群正常范圍，可能抑制了血管生成驅(qū)動的炎癥進(jìn)展（如冠心病、動脈粥樣硬化）。與此同時(shí)，TGF-β水平升高但仍處于生理閾值，通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能維持免疫穩(wěn)態(tài)，避免自身免疫或過度炎癥反應(yīng)。這種生長因子的動態(tài)平衡表明，UCMSC在無缺血或慢性疾病背景下未誘導(dǎo)異常血管生成或組織損傷。

我們的研究結(jié)果表明，UCMSC具有調(diào)節(jié)關(guān)鍵促炎細(xì)胞因子和生長因子的潛力，盡管其作用可能因炎癥環(huán)境、生理?xiàng)l件和疾病類型等因素而異。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了UCMSC療法的復(fù)雜性，并強(qiáng)調(diào)需要進(jìn)一步研究以充分了解其免疫調(diào)節(jié)和再生特性背后的機(jī)制。

CLV-100輸注對改善衰老和虛弱的潛力

我們從數(shù)據(jù)中得出結(jié)論發(fā)現(xiàn)CLV-100具有減緩老年人衰老過程的潛力。衰老的特征是人體生物、生理和心理功能逐漸惡化，這通常與潛在的炎癥原因有關(guān)。老年人通常表現(xiàn)出高水平的促炎細(xì)胞因子，如TNF-α和IL-6，這與年齡相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。此外，隨著年齡的增長，通常會出現(xiàn)肝腎功能、性激素、代謝功能下降以及肥胖患病率增加。

衰老的生物學(xué)特征與CLV-100的潛在抗衰作用

衰老伴隨生物功能退化、炎癥水平升高及器官功能衰退，例如促炎細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-6）增加、肝腎代謝下降及肌肉骨密度流失。5年隨訪中，受試者出現(xiàn)BMI下降、肺功能輕度退化等典型衰老表現(xiàn)，但TGF-β水平升高可能通過促進(jìn)骨骼與皮膚再生減緩衰老進(jìn)程。CLV-100輸注后，盡管觀察到年齡相關(guān)的生理變化，但主要器官功能參數(shù)保持穩(wěn)定，且促炎細(xì)胞因子顯著降低，提示其可能通過抑制炎癥反應(yīng)延緩衰老相關(guān)功能衰退。

CLV-100對生物標(biāo)志物與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)

研究顯示，CLV-100輸注后受試者的血清睪酮水平未隨年齡增長而下降，IGF-1降至正常范圍（95-168ng/mL），既支持健康老齡化又避免腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。盡管ESR（血沉）升高，但仍處于老年人群正常閾值（<30mm/h）。

此外，所有受試者炎癥標(biāo)志物（hs-CRP、ESR）及肝腎代謝指標(biāo)長期維持低水平穩(wěn)定狀態(tài)，可能與UCMSCs通過旁分泌作用清除活性氧、促進(jìn)再生及維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有關(guān)。值得注意的是，老年受試者的IL-1Ra（一種抗炎因子）水平未如預(yù)期下降，反而高于基線，暗示CLV-100或能逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)的抗炎能力衰退。

研究意義與局限性

CLV-100輸注在5年隨訪中展現(xiàn)出維持老年人群健康狀態(tài)的潛力，包括延緩炎癥驅(qū)動的功能退化、穩(wěn)定關(guān)鍵生物標(biāo)志物，甚至部分逆轉(zhuǎn)抗炎因子衰減。然而，研究缺乏對照組，無法完全排除生活方式（如營養(yǎng)、運(yùn)動）和社會心理因素對結(jié)果的干擾。

此外，衰老具有高度異質(zhì)性，需進(jìn)一步驗(yàn)證CLV-100在不同人群中的普適性及長期安全性。盡管存在局限性，這些發(fā)現(xiàn)為探索干細(xì)胞療法改善衰老和虛弱提供了重要線索，未來需結(jié)合對照試驗(yàn)和機(jī)制研究以明確其作用路徑。

五年隨訪首證安全性：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（CLV-100）單次輸注展現(xiàn)持久抗炎與抗衰老潛力

這項(xiàng)為期5年的隨訪研究首次揭示了CLV-100（單次給予低劑量或高劑量人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞）在健康受試者中的中期安全性。值得注意的是，在整個研究期間，未報(bào)告任何治療相關(guān)不良事件、重大健康問題或腫瘤形成風(fēng)險(xiǎn)，凸顯了CLV-100在該人群中的安全性。研究觀察到CLV-100具有顯著的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，在兩個劑量組中均持續(xù)長達(dá)5年，且高劑量組的效果更為顯著。

值得注意的是，即使在60歲以上的受試者中，器官健康參數(shù)在5年后仍保持穩(wěn)定，這表明CLV-100的長期效應(yīng)可能具有潛在的保護(hù)作用，可有效對抗與年齡相關(guān)的健康狀況下降。

這項(xiàng)研究是全球首個探索臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床治療虛弱癥方面應(yīng)用的開創(chuàng)性嘗試。有必要進(jìn)行進(jìn)一步研究，充分探索UCMSCs在衰老和炎癥相關(guān)疾病中的治療潛力。

參考資料：Chin, S.P., Ng, WC., Tai, L. et al. Umbilical Cord-derived Mesenchymal Stem Cells (CLV-100) Infusion in Healthy Subjects: a 5-Year Follow-up Study on Safety and Immunomodulatory Effect. Regen. Eng. Transl. Med. (2025). https://doi.org/10.1007/s40883-025-00384-2

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