2025年3月24日，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)宣布，全球首個(gè)利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）治療脊髓損傷（Spinal Cord Injury, SCI）的臨床試驗(yàn)取得突破性進(jìn)展：4名受試者中2人運(yùn)動(dòng)功能顯著改善，且未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。這一里程碑式成果不僅為脊髓損傷再生醫(yī)學(xué)注入了強(qiáng)心劑，更凸顯了干細(xì)胞療法從基礎(chǔ)研究邁向臨床轉(zhuǎn)化的巨大潛力。然而，iPS細(xì)胞的致瘤風(fēng)險(xiǎn)、倫理爭(zhēng)議及高昂成本仍使其臨床應(yīng)用面臨挑戰(zhàn)。

在此背景下，間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）因其免疫調(diào)節(jié)、旁分泌效應(yīng)及低倫理爭(zhēng)議等特性，逐漸成為脊髓損傷治療的又一研究焦點(diǎn)。盡管已有數(shù)十項(xiàng)MSCs移植治療SCI的臨床試驗(yàn)報(bào)道，但不同研究在細(xì)胞來(lái)源、移植途徑、劑量及干預(yù)時(shí)機(jī)等關(guān)鍵參數(shù)上存在顯著異質(zhì)性，導(dǎo)致療效評(píng)價(jià)與治療策略優(yōu)化仍存爭(zhēng)議。

脊髓損傷治療新證據(jù)：間充質(zhì)干細(xì)胞改善運(yùn)動(dòng)/感覺(jué)功能獲18項(xiàng)研究、950例患者驗(yàn)證

近日，國(guó)際期刊雜志《細(xì)胞神經(jīng)科學(xué)前沿》發(fā)表了一篇“間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的評(píng)估：系統(tǒng)評(píng)價(jià)和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析”的研究文章[1]。該研究旨在通過(guò)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析評(píng)估了18項(xiàng)研究，合計(jì)950例SCI患者。主要目的是探討間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）移植治療脊髓損傷（SCI）患者的臨床療效，并探討最佳移植治療策略。

研究結(jié)果表明：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）顯著改善脊髓損傷（SCI）后患者的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)及日常生活活動(dòng)能力。網(wǎng)絡(luò)薈萃分析顯示，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）是最有效的細(xì)胞來(lái)源，鞘內(nèi)注射（IT）是最佳的移植方式。

脊髓損傷的病理機(jī)制、臨床影響及治療研究進(jìn)展

脊髓損傷 (SCI) 是一種嚴(yán)重的、使人衰弱的中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷性疾病。SCI主要由交通事故、墜落、暴力等造成。SCI通常導(dǎo)致?lián)p傷平面以下不同程度的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。

SCI的發(fā)病機(jī)制包括原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷兩類。原發(fā)性損傷主要導(dǎo)致神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞膜的損傷以及微血管系統(tǒng)的破壞，從而造成神經(jīng)元死亡、血管破裂以及血脊髓屏障的破壞。

繼發(fā)性損傷分為急性、亞急性和慢性三個(gè)階段。急性期在損傷后48h內(nèi)，主要以血管破裂為特征。亞急性期有神經(jīng)元凋亡、軸突脫髓鞘等病理改變，若損傷進(jìn)展至慢性期，則可導(dǎo)致空洞形成、軸突壞死等。SCI還可引發(fā)繼發(fā)性疾病，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、心血管疾病、認(rèn)知障礙、慢性疼痛等。

隨著對(duì)SCI發(fā)病機(jī)制的不斷研究，SCI的治療方法也取得了相應(yīng)的進(jìn)展，包括手術(shù)治療、藥物治療、細(xì)胞治療、亞低溫治療、高壓氧治療以及康復(fù)治療等。SCI可造成不同程度的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能喪失，治療和康復(fù)費(fèi)用高昂，致殘率高，給患者和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。然而，目前尚無(wú)明確有效的治療方法，探索新的干預(yù)策略至關(guān)重要。尋找脊髓損傷的有效治療方法已成為亟待解決的問(wèn)題。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的潛力

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是一種具有自我更新、多向分化和免疫調(diào)節(jié)能力的祖細(xì)胞，通常來(lái)源于骨髓、臍帶、脂肪組織和牙齦。MSC移植有利于SCI的治療，其細(xì)胞和分子機(jī)制包括分泌生物活性分子，促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)、防止進(jìn)一步的血管損傷、促進(jìn)血管生成、免疫調(diào)節(jié)、軸突再生、神經(jīng)元中繼形成和促進(jìn)髓鞘再生。

臨床前動(dòng)物研究已證實(shí)MSC移植修復(fù)脊髓損傷的巨大潛力，但臨床轉(zhuǎn)化尚不順利。最佳臨床移植途徑、劑量、時(shí)間窗以及MSC移植對(duì)脊髓修復(fù)的機(jī)制、臨床安全性和有效性仍需進(jìn)一步探索。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的研究進(jìn)展及療效評(píng)估

MSC移植是目前脊髓損傷治療的熱點(diǎn)，因此本研究采用網(wǎng)狀薈萃分析方法，綜合評(píng)估不同MSC移植策略對(duì)脊髓損傷患者運(yùn)動(dòng)功能、感覺(jué)功能及日常生活活動(dòng)的干預(yù)效果，以確定最佳移植策略，供臨床決策參考。

方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索截止至2024年3月，關(guān)于MSC治療脊髓損傷的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。兩名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，采用RevMan 5.4軟件評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量。采用Stata 16.0軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。

通過(guò)系統(tǒng)綜述和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的結(jié)果

研究選擇：共檢索到5,605篇相關(guān)研究，共刪除2,868篇重復(fù)研究，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要共刪除2,571篇研究，仔細(xì)閱讀全文共刪除148篇研究。最后，18項(xiàng)研究，其中8篇英文和10中文版（圖1）。

研究特征：共18項(xiàng)研究納入950例SCI患者，其中MSC組531例，對(duì)照組419例。MSC來(lái)源包括UCMSC（6項(xiàng)研究）和BMSC（12項(xiàng)研究）。移植途徑包括鞘內(nèi)注射（IT，7項(xiàng)研究）、病灶內(nèi)注射（IL，7項(xiàng)研究）和靜脈注射（IV，2項(xiàng)研究）。

其中一項(xiàng)研究對(duì)IT和IV進(jìn)行了直接比較。此外，兩項(xiàng)研究采用IT或/和IV進(jìn)行MSC移植。還有一項(xiàng)研究未報(bào)告具體的移植途徑。大多數(shù)納入研究的患者處于SCI慢性期。納入研究的基本特征如表1所示。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床療效與策略分析 ?

1.ASIA運(yùn)動(dòng)評(píng)分分析：基于16項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）移植對(duì)脊髓損傷患者ASIA運(yùn)動(dòng)評(píng)分的改善具有時(shí)間依賴性。

在移植后0~3個(gè)月，MSC組與對(duì)照組無(wú)顯著差異，但在4~6個(gè)月、7~12個(gè)月及13~18個(gè)月時(shí)，MSC組評(píng)分顯著優(yōu)于對(duì)照組。研究間異質(zhì)性較高，提示需關(guān)注干預(yù)時(shí)間與療效的動(dòng)態(tài)關(guān)聯(lián)（圖3）。  

2.ASIA感覺(jué)評(píng)分分析：12項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，MSCs移植可顯著提升患者ASIA感覺(jué)評(píng)分，且療效隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)逐步增強(qiáng)：0~3個(gè)月、4~6個(gè)月及7~12個(gè)月均具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組異質(zhì)性較低（I2<50%），支持固定效應(yīng)模型結(jié)果的穩(wěn)健性，提示感覺(jué)功能恢復(fù)可能較運(yùn)動(dòng)功能更穩(wěn)定（圖4）。  

3.ASIA分級(jí)改善率：8項(xiàng)研究顯示，MSC組的ASIA分級(jí)改善率顯著高于對(duì)照組。初始異質(zhì)性較高（I2=43%），但排除1項(xiàng)異常研究后異質(zhì)性消除（I2=0%），表明部分研究設(shè)計(jì)差異可能影響結(jié)果一致性，需謹(jǐn)慎選擇納入標(biāo)準(zhǔn)以優(yōu)化證據(jù)質(zhì)量（圖5）。  

4.日常生活活動(dòng)（ADL）評(píng)分：10項(xiàng)研究證實(shí)，MSCs移植對(duì)患者ADL能力具有持續(xù)改善作用。所有時(shí)間亞組（0~3個(gè)月至13~18個(gè)月）的ADL評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，且異質(zhì)性較低（I2<50%），提示ADL功能恢復(fù)可能是MSCs治療的重要臨床終點(diǎn)（圖6）。  

5. 細(xì)胞來(lái)源的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析：針對(duì)不同MSCs來(lái)源（臍帶、骨髓等）的分析顯示，臍帶來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞（UCBMSCs）在ASIA運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)及ADL改善中的療效均優(yōu)于骨髓來(lái)源（BMSCs）（SUCRA排序：82.2%vs67.7%），但漏斗圖提示可能存在發(fā)表偏倚，需進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論可靠性（圖7）。  

(A)不同細(xì)胞來(lái)源ASIA運(yùn)動(dòng)評(píng)分的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系；(B)不同細(xì)胞來(lái)源ASIA感覺(jué)評(píng)分的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系；(C)不同細(xì)胞來(lái)源ADL評(píng)分的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系；(D)ASIA運(yùn)動(dòng)評(píng)分的SUCRA；(E)ASIA感覺(jué)評(píng)分的SUCRA；(F)ADL評(píng)分的SUCRA；(G)ASIA運(yùn)動(dòng)評(píng)分的漏斗圖；(H)ASIA感覺(jué)評(píng)分的漏斗圖；(I)ADL評(píng)分的漏斗圖。

6. 移植方式的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析：鞘內(nèi)注射（IT）在ASIA運(yùn)動(dòng)（SUCRA=93.1%）、感覺(jué)（97.1%）及ADL（98.5%）改善中均為最優(yōu)策略，顯著優(yōu)于靜脈（IV）或病灶局部（IL）移植。閉環(huán)一致性檢驗(yàn)（p>0.05）支持模型穩(wěn)健性，但小樣本效應(yīng)可能影響結(jié)果，需更多高質(zhì)量直接比較研究驗(yàn)證（圖8）。  

(A)不同移植方法ASIA運(yùn)動(dòng)評(píng)分的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系；(B)不同移植方法ASIA感覺(jué)評(píng)分的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系；(C)不同移植方法ADL評(píng)分的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系；(D)ASIA運(yùn)動(dòng)評(píng)分的SUCRA；(E)ASIA感覺(jué)評(píng)分的SUCRA；(F)ADL評(píng)分的SUCRA；(G)ASIA運(yùn)動(dòng)評(píng)分的漏斗圖；(H)ASIA感覺(jué)評(píng)分的漏斗圖；(I)ADL評(píng)分的漏斗圖。

總結(jié)：間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)脊髓損傷患者的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)及生活功能具有顯著改善作用，療效隨時(shí)間延長(zhǎng)逐步顯現(xiàn)，且臍帶來(lái)源與鞘內(nèi)注射策略可能為最優(yōu)選擇，但仍需關(guān)注異質(zhì)性來(lái)源與潛在偏倚對(duì)結(jié)論的影響。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的策略：薈萃分析驗(yàn)證臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源與鞘內(nèi)注射可行性

脊髓損傷（SCI）是導(dǎo)致感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)及內(nèi)臟功能部分或完全喪失的嚴(yán)重?fù)p傷，盡管全球患者數(shù)量隨人口增長(zhǎng)而增加，但年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率保持穩(wěn)定。

目前，許多干細(xì)胞移植臨床試驗(yàn)處于早期階段（I/II期），其有效性和安全性已得到初步證實(shí)。本研究對(duì)18項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化薈萃分析，發(fā)現(xiàn)MSC移植明顯改善SCI患者的運(yùn)動(dòng)功能、感覺(jué)功能和日常生活活動(dòng)能力。我們選取ASIA運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分、ASIA感覺(jué)功能評(píng)分和ADL評(píng)分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行網(wǎng)狀薈萃分析，全面比較不同MSC細(xì)胞來(lái)源和移植方式的效果。

研究表明，脊髓損傷患者M(jìn)SC移植后ASIA運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)評(píng)分亞組分析的異質(zhì)性較高。這可能與部分納入研究樣本量小、缺乏嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、缺乏規(guī)范的干預(yù)措施、沒(méi)有明確規(guī)定使用統(tǒng)一的評(píng)估量表和評(píng)估時(shí)間點(diǎn)等因素有關(guān)。

不同細(xì)胞來(lái)源與移植方式的療效比較：目前，UCMSC和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）是脊髓損傷臨床治療的常用方法。干細(xì)胞注射需要考慮注射方式、劑量、注射時(shí)機(jī)等因素。干細(xì)胞注射的主要方式包括脊髓內(nèi)注射（IT）、椎板內(nèi)注射（IL）和靜脈注射（IV）。

研究結(jié)果表明，從細(xì)胞來(lái)源來(lái)看，UCMSC移植是治療脊髓損傷最有效的方法。在移植方式方面，IT注射干細(xì)胞可直接注入損傷脊髓，相比其他給藥途徑，其細(xì)胞存活時(shí)間更長(zhǎng)，療效最佳。

• 陳等（2021）通過(guò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，IT和移植途徑最能改善脊髓損傷患者的神經(jīng)功能。
• 陸等（2022）通過(guò)對(duì)動(dòng)物研究的系統(tǒng)綜述和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)IT的療效顯著優(yōu)于IV。

UCMSC主要存在于臍帶華通膠、臍血及臍帶血管周圍組織中。微創(chuàng)經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔注射被認(rèn)為是遞送UCMSC最安全、最有效的方法。BMSC首次在骨髓中被發(fā)現(xiàn)，由于其神經(jīng)再生、神經(jīng)保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)的特性，有可能成為治療脊髓損傷的突破。然而，免疫排斥和腫瘤形成的可能性限制了其應(yīng)用。

BMSC的治療效果很大程度上取決于可溶性旁分泌因子的釋放，其中外泌體 (EXO) 至關(guān)重要。BMSC來(lái)源的EXO有望取代BMSC的功能。與其他干細(xì)胞相比，BMSCs可以來(lái)自自體移植，從而避免了社會(huì)和倫理問(wèn)題。

研究結(jié)論與未來(lái)方向

綜上所述，通過(guò)分析入選脊髓損傷患者的ASIA量表感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分、ASIA分級(jí)改善情況及ADL評(píng)分，認(rèn)為應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)脊髓損傷部位移植可能是改善脊髓損傷后功能障礙的最佳移植策略。未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步明確其作用機(jī)制，關(guān)注MSCs移植治療脊髓損傷的安全性和有效性，并探索更科學(xué)有效的移植方案。

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主要參考資料：

[1]Wang R, Wang Y, Yan F, Sun J and Zhang T (2025) Assessment of mesenchymal stem cells for the treatment of spinal cord injury: a systematic review and network meta-analysis.Front. Cell. Neurosci. 19:1532219. doi: 10.3389/fncel.2025.1532219