間充質干細胞 (MSC) 因其自我更新和多向分化能力而備受關注，自其在骨髓中發現以來便備受關注。近期一項研究強調了MSC在免疫調節方面的潛力^[1]，尤其是在自身免疫性疾病中，這類疾病源于免疫系統失衡，需要長期治療。傳統的免疫抑制藥物雖然有效，但可能導致藥物耐受性和不良反應，包括增加感染和惡性腫瘤的風險。

因此，利用間充質干細胞的免疫調節特性進行輔助治療已成為一種頗具前景的新型治療策略。

間充質干細胞雙機制協同：免疫調節＋旁分泌活性解鎖自身免疫疾病治療新維度

本綜述了間充質干細胞的免疫調節機制及其在自身免疫性疾病中的應用，重點介紹了其在調節免疫反應和減輕炎癥方面的潛力。MSC的免疫調節機制主要通過與免疫細胞的直接接觸和旁分泌作用來介導。

此外，本綜述還為MSC未來更廣泛的臨床應用奠定了基礎，并強調了其重要的科學價值和應用前景。預計進一步的研究將提高基于MSCs的自身免疫性疾病治療的有效性和安全性。

間充質干細胞的免疫調節特性與自身免疫性疾病治療研究進展

間充質干細胞（MSCs）是一類具有自我更新能力和多向分化潛能的基質細胞，最初在骨髓中被發現，后續研究表明其廣泛存在于脂肪、臍帶、牙髓等組織中。研究證實，MSCs不僅可分化為脂肪、軟骨、成骨等中胚層細胞，在特定條件下還可跨越胚層分化為外胚層或內胚層組織，展現出獨特的發育可塑性。其低腫瘤風險特性進一步增強了臨床應用的可行性。

近年來，MSCs的免疫調節功能成為研究熱點，其通過直接接觸或旁分泌作用調控免疫細胞活性，為治療自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等）提供了新思路?，F有免疫抑制劑雖能靶向IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子，但長期使用易引發感染、耐藥及惡性腫瘤等風險。MSCs的免疫調節潛力為減少藥物依賴、實現疾病長期控制提供了補充治療策略。

間充質干細胞的免疫調節機制

MSCs具有顯著的免疫調節特性，使其成為免疫學和再生醫學領域的研究對象。

MSCs通過直接細胞接觸和產生旁分泌介質參與先天性和適應性免疫反應。MSCs可以直接與各種免疫細胞相互作用，例如T細胞、B細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞 (NK)、樹突狀細胞 (DC) 和中性粒細胞。通過這些直接接觸，MSCs可以調節免疫細胞的活化、增殖和分化。

此外，MSCs還分泌多種生物活性分子，包括細胞因子、生長因子和趨化因子，它們以旁分泌的方式影響免疫細胞的行為和功能。這些旁分泌因子可以抑制免疫反應、促進組織修復和調節炎癥環境。直接細胞接觸和旁分泌活動的結合使MSCs 具有強大的免疫調節作用，使其在治療自身免疫性炎癥疾病和各種免疫相關疾病中發揮關鍵作用。

這些疾病包括移植物抗宿主病 (GVHD) 、系統性紅斑狼瘡 (SLE)、銀屑病、原發性干燥綜合征 (pSS) 、1型糖尿病 (T1DM) 、類風濕性關節炎 (RA) 等。我們總結了MSCs在治療自身炎癥疾病中的作用機制，如圖1所示。

MSCs主要通過與免疫細胞（包括T細胞、B細胞和自然殺傷 (NK) 細胞等）直接相互作用：

• (A)發揮免疫調節功能，也通過旁分泌分泌體（細胞外囊泡）?
• (B)發揮免疫調節功能，分泌體含有生物活性的趨化因子、細胞因子和生長因子，靶向作用于各種免疫細胞，如T細胞、B細胞、NK細胞、樹突狀細胞 (DC)、巨噬細胞 (Mφ) 等。
• (C)同時，來自多種組織的MSCs在調節免疫細胞和促進相關炎癥疾病
  的潛在治療方面發揮著關鍵作用。

間充質干細胞與免疫細胞的直接接觸

MSCs的關鍵免疫調節特性之一是其能夠調節免疫細胞的活性。MSCs的調節方式依賴于細胞間的直接接觸。這意味著MSCs與免疫細胞之間的物理相互作用對于免疫調節過程至關重要。當MSCs與免疫細胞接觸時，它們可以通過多種方式發揮調節作用。

例如，它們可以調節T細胞的活性。它們可以抑制效應T細胞的增殖和活化，同時促進調節性T細胞的生成和功能。這有助于維持免疫平衡并防止過度免疫反應。MSCs還可以與B細胞相互作用。它們可能影響B細胞的分化、抗體的產生和存活。通過調節B細胞功能，MSCs可以參與體液免疫反應的控制。

此外，MSCs還可以影響自然殺傷細胞 (NK)。它們可能改變自然殺傷細胞的細胞毒活性和細胞因子的產生，從而調節先天免疫反應。此外，MSCs還可以與樹突狀細胞 (DC) 相互作用。它們可以影響樹突狀細胞（DC）的成熟、抗原呈遞和細胞因子的分泌。這可能導致適應性免疫反應的啟動和調節發生變化。

總而言之，MSCs通過直接細胞接觸對免疫細胞發揮免疫調節作用的機制復雜且多面。這些機制在維持免疫穩態方面發揮著重要作用，并在治療各種免疫介導疾病方面具有潛在的應用價值。

間充質干細胞旁分泌機制的作用

大量研究表明，MSC分泌的細胞因子和外泌體可通過旁分泌機制作用于各種免疫細胞，在先天性和適應性免疫反應中產生免疫調節作用。MSC還可以獨立于其細胞本身發揮作用，但要通過其分泌的生物活性物質發揮作用。MSC衍生的細胞外囊泡 (MSC-EVs) 不僅具有與MSC相同的功效，而且由于其特定的miRNA負載，還比MSC具有一些優勢。MSC-EVs不僅更易于保存、轉移和生產，而且使用起來更安全，因此受到越來越多的關注。

間充質干細胞通過免疫調節機制在治療自身免疫炎癥疾病中的臨床應用

自身免疫性炎癥疾病的傳統治療方法通常包括使用免疫抑制藥物、皮質類固醇和非甾體類抗炎藥。這些藥物旨在抑制過度活躍的免疫反應并減輕炎癥。然而，它們常常伴有不良副作用，并且并非對所有患者都能取得滿意的療效。

MSCs憑借其免疫調節功能，已成為自身免疫性炎癥疾病的一種有前景的治療選擇。將傳統療法與MSCs相結合，為治療自身免疫性炎癥疾病提供了一種充滿希望的策略。傳統療法可以快速控制炎癥并緩解癥狀，而MSCs可以提供持續的免疫調節并促進組織修復。通過結合這兩種方法，有可能獲得更佳的治療效果，并減少對高劑量免疫抑制藥物的依賴。

我們在表1中總結了MSCs在治療自身免疫性疾病方面已完成和正在進行的臨床試驗。這些注冊研究的結果均證明了MSCs在治療自身免疫性疾病方面的安全性和有效性。

間充質干細胞通過免疫調節機制治療系統性紅斑狼瘡

2016年，國際期刊雜志《臨床與實驗醫學》發表了一篇“臍帶間充質干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡的長期安全性：6年隨訪研究”的文章。

該研究是由孫凌云團隊對9例難治性SLE患者進行臍帶MSCs輸注，隨訪6年發現患者系統性紅斑狼瘡活動指數（SLEDAI）顯著下降，未出現嚴重不良反應，且肝腎功能和腫瘤標志物保持正常。

2018年，一項針對81例難治性SLE患者的II期臨床試驗顯示，接受異體MSCs治療后，患者5年總生存率達84%，34%達到臨床緩解，且多器官功能（如肺出血、間質性肺炎）改善。

作用機制：MSCs通過分泌TGF-β上調調節性T細胞（Treg）表達，通過前列腺素E2（PGE2）下調輔助性T細胞17（Th17）活性，從而平衡Th17/Treg比例，抑制炎癥反應。

間充質干細胞通過免疫調節機制治療類風濕性關節炎

2019年，中國空軍第986醫院的研究團隊從2000年1月至2017年1月期間，從中國空軍第986醫院研究招募了64名年齡在18-64歲之間的RA患者。

治療期間，患者在輸注100mL生理鹽水后立即通過靜脈注，40mLUC-MSC懸浮產品（2×10^7細胞/20mL）。使用血清學標志物測試來評估安全性，使用28關節疾病活動評分 (DAS28) 和健康評估問卷 (HAQ) 來評估UC-MSCs治療RA的長期效果和安全性。研究結果發表在《Dove Press》。

研究結果表明：臍帶間充質干細胞治療類風濕性關節炎（RA）在安全性和有效性方面都表現出長期而穩定。在治療后的1年到3年，患者的血液指標、肝腎功能和免疫球蛋白水平都在正常范圍內。同時，患者的疾病活動評分和健康評估問卷得分也都有顯著下降，這些數據都表明UC-MSCs治療的長期效果。

此外，研究人員還提供了兩位接受臍帶間充質干細胞治療前后的圖片。

第一位患者是一位68歲的男性，治療前關節疼痛、腫脹、變形嚴重，接受UC-MSC治療6個月后癥狀得到緩解，并維持至治療后3年（圖1A）。接受UC-MSC治療3年后，關節變形得到恢復（圖1B），疼痛也消失了，并且能夠自由活動和進行一些體育鍛煉。

（A）顯示雙手無法伸直。（B）治療后3年，停用抗風濕藥物5年，雙手伸展自如，關節周圍風濕結節逐漸軟化、消退。

另一名33歲女性類風濕性關節炎患者，治療前關節腫脹及畸形較為嚴重（圖2A），治療后病情也獲得緩解。接受UC-MSC治療三年后，其關節畸形得到改善（圖2B），腫脹也得到較好的緩解。此外，她現在有時可以自由奔跑和進行一些體育鍛煉。

(?A?)咬牙困難，腫脹疼痛，晨僵，(?B?)經UC-MSC細胞治療1周后，癥狀明顯改善。

總體而言，本研究證明了UC-MSC治療類風濕性關節炎（RA）患者的長期安全性和有效性。UC-MSC的治療效果可維持3年，臨床療效穩定，顯著改善了RA患者的生活質量。

作用機制：MSCs通過抑制Th17細胞分化和促炎因子（如IL-17、TNF-α）分泌，同時促進抗炎因子（如IL-10）釋放，重塑免疫平衡。

間充質干細胞通過免疫調節機制治療多發性硬化癥

2024年，國際期刊雜志《干細胞研究與治療》發表了一篇“鞘內間充質干細胞-神經祖細胞治療進展型多發性硬化癥的療效：II期隨機安慰劑對照臨床試驗結”的文章。

這項研究旨在評估一種基于間充質干細胞-神經前體細胞（MSC-NP）的治療方法對進展性MS患者的療效。

結果表明：與生理鹽水相比，鞘內注射MSC-NP療法與需要輔助行走的患者群體的行走能力改善相關。此外，鞘內注射MSC-NP療法與膀胱功能改善相關，膀胱功能是影響MS患者生活質量的重要因素。其次，我們還發現了間接證據，表明該療法具有神經保護作用，具體表現為腦磁共振成像（MRI）皮質灰質體積變化。

最后，我們的研究也進一步證實了多次鞘內注射細胞的安全性和耐受性。臨床觀察結果顯示，治療后腦脊液（CSF）生物標志物發生了顯著的生物學變化。我們的研究提供了多項臨床和實驗室證據，證明了鞘內注射MSC-NP療法對進展型多發性硬化癥（MS）的有效性。

作用機制：MSCs通過調節Th1/Th2平衡，減少促炎因子（如IFN-γ），并促進髓鞘修復。

間充質干細胞治療其他自身免疫性疾病

炎癥性腸?。↖BD）：2021年，期刊雜志《Biomolecules》生物分子發表了一篇間充質干細胞/基質細胞治療炎癥性腸病的療效和安全性：最新系統評價的文章，該綜述旨在介紹有關MSC療法在IBD中的安全性和有效性的最新研究。

在PubMed上對MSC和IBD的臨床試驗進行了詳細的搜索策略，并選出了32項研究納入本綜述。最終綜述研究表明局部間充質干細胞注射治療肛周瘺管性克羅恩病（PFCD）具有長期療效，同時保持良好的安全性。

作用機制：MSCs通過分化為腸道上皮細胞修復屏障功能，并分泌抗炎因子（如IL-10）抑制過度免疫反應。

銀屑?。?a target="_blank" rel="noreferrer noopener" rel="nofollow">中南大學湘雅醫院對17例銀屑病患者進行臍帶MSCs治療，6個月后47.1%患者皮損面積改善超40%，且無嚴重副作用。

作用機制：MSCs抑制角質細胞過度增殖，調控Th1/Th17通路，減少促炎因子釋放。

間充質干細胞的免疫調節機制治療自身免疫性疾病的潛力

間充質干細胞（MSCs）通過雙重機制——與免疫細胞（如T細胞、B細胞、巨噬細胞）的直接接觸及旁分泌活性（細胞因子、外泌體等）——發揮免疫調節作用。其抑制PD-1/PD-L1通路、調控T細胞分化平衡（如增強Treg細胞、抑制Th1/Th17細胞），并重編程巨噬細胞向抗炎表型極化，從而重塑免疫穩態。

此外，炎性預處理可動態增強MSCs的免疫抑制能力，凸顯其精準調控潛力。這些特性使MSCs不僅能增強傳統療法的療效（如減少藥物耐藥性和毒副作用），還能促進組織修復，改善患者功能恢復與生活質量。

間充質干細胞的旁分泌活性與外泌體治療自身炎癥疾病的前景

MSCs的旁分泌效應，尤其是外泌體（MSC-EVs），已成為其免疫調控的核心機制。MSC-EVs通過遞送抗炎因子（如IL-10）、抑制促炎信號通路（MAPK/ERK、PERK/CHOP），調節T細胞分化并抑制B細胞過度活化，誘導免疫耐受環境。表達PD-L1的外泌體在自身免疫病及癌癥免疫治療中展現出靶向潛力。

研究還表明，MSC-EVs可重編程巨噬細胞功能并抑制NK細胞毒性，為炎癥和纖維化疾病的治療提供新策略。然而，需進一步闡明其分子機制以優化臨床應用。

間充質干細胞治療自身免疫性疾病的臨床進展與未來挑戰

多項臨床試驗驗證了MSCs在自身免疫?。ㄈ鏕VHD、紅斑狼瘡）中的安全性和療效。例如，重復輸注臍帶MSCs顯著降低慢性GVHD發生率，聯合療法可提升激素抵抗型急性GVHD的緩解率?；蛐揎桵SCs及TLR激動劑預處理等新興策略進一步增強了其免疫抑制功能。然而，多發性硬化癥等疾病的II期試驗結果參差不齊，提示需針對性優化。未來研究需聚焦細胞來源標準化、最佳劑量與給藥途徑，以及長期安全性評估，同時探索MSCs與生物材料或靶向藥物的聯合應用，以實現更精準的免疫調控治療。

寫在最后：常規療法與間充質干細胞 (MSC) 的協同作用是治療自身免疫性炎癥疾病的良策。這種模式轉變有望提升治療效果，并減輕這些疾病給患者帶來的巨大負擔。隨著研究的不斷深入，深入探究MSC復雜的作用機制并優化其在臨床環境中的應用至關重要，最終為更有針對性和更有效的治療干預鋪平道路。

總而言之，MSC為免疫介導疾病提供了有前景的治療選擇，其免疫調節和耐受性誘導是潛在機制。未來仍需開展進一步研究和更大規模的試驗，以驗證其在不同患者群體和疾病背景下的療效和安全性。

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主要參考資料：[1]Chen B, Chen Z, He M, Zhang L, Yang L and Wei L (2024) Recent advances in the role of mesenchymal stem cells as modulators in autoinflammatory diseases. Front. Immunol. 15:1525380. doi: 10.3389/fimmu.2024.1525380