漸凍癥，醫(yī)學(xué)上稱為肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），是一種致命的神經(jīng)退行性疾病，影響大腦和脊髓中控制肌肉運動的神經(jīng)元。ALS的治療選擇有限，目前被批準(zhǔn)的藥物只能緩解癥狀，不能阻止疾病的進(jìn)展或治愈疾病。干細(xì)胞治療作為一種新興的治療手段，為ALS患者提供了新的治療希望。

本文旨在綜述近年來國內(nèi)各大醫(yī)院運用干細(xì)胞治療漸凍癥的研究進(jìn)展，為漸凍癥患者臨床治療提供參考。

近20年國內(nèi)有哪些醫(yī)院開展干細(xì)胞治療漸凍癥的臨床研究？

漸凍癥的治療方法

漸凍癥的早期診斷面臨挑戰(zhàn)，患者從癥狀出現(xiàn)到確診通常需要9-15個月。治療方面，目前漸凍癥尚無根治方法，治療主要集中在緩解癥狀、延緩病程進(jìn)展和提高患者生活質(zhì)量。藥物治療、呼吸支持、營養(yǎng)管理、干細(xì)胞療法、康復(fù)訓(xùn)練等是當(dāng)前的治療手段。

但藥物治療漸凍癥可能會引起副作用，如利魯唑和埃索昔布寧等藥物可能導(dǎo)致惡心、嘔吐、肝功能異常等不良反應(yīng)。患者對藥物的反應(yīng)也存在個體差異，有些患者可能對治療不敏感，而有些則可能出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療漸凍癥作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為漸凍癥患者提供新的修復(fù)策略。本文主要盤點國內(nèi)各個醫(yī)院使用干細(xì)胞治療漸凍癥患者的臨床研究進(jìn)行分析和總結(jié)。為患者提供更多的選擇。

干細(xì)胞治療漸凍癥的原理和機制

干細(xì)胞治療漸凍癥（肌萎縮側(cè)索硬化癥，ALS）的機制涉及多種生物學(xué)過程，包括細(xì)胞替代、免疫調(diào)控、神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)組織修復(fù)等。以下是干細(xì)胞治療的作用機制：

• 細(xì)胞替代：干細(xì)胞治療的核心概念是利用干細(xì)胞的自我更新和分化能力來替代受損的神經(jīng)細(xì)胞。干細(xì)胞可以分化成多種類型的細(xì)胞，包括運動神經(jīng)元，這些神經(jīng)元在ALS中會逐漸退化和死亡。通過移植干細(xì)胞到受損的神經(jīng)組織中，理論上可以替代丟失的神經(jīng)細(xì)胞，從而恢復(fù)神經(jīng)功能。
• 免疫調(diào)控：漸凍癥是一種慢性炎癥性疾病，患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)異常活躍，攻擊和破壞神經(jīng)細(xì)胞。干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠抑制過度活躍的免疫反應(yīng)，減輕對神經(jīng)細(xì)胞的損傷。例如，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）可以通過分泌抗炎因子來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，減少對神經(jīng)細(xì)胞的攻擊。
• 神經(jīng)保護(hù)：除了直接替代受損的神經(jīng)細(xì)胞外，干細(xì)胞還可以通過分泌神經(jīng)生長因子、抗炎因子和其他生物活性分子來保護(hù)周圍的健康神經(jīng)細(xì)胞，減緩疾病的進(jìn)展。這些因子可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的存活，減少細(xì)胞死亡，并可能促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)和再生。
• 促進(jìn)組織修復(fù)：干細(xì)胞在組織工程中被廣泛研究，它們可以促進(jìn)受損組織的修復(fù)和再生。在漸凍癥中，干細(xì)胞可能有助于修復(fù)受損的神經(jīng)組織，促進(jìn)新的神經(jīng)連接的形成，從而改善神經(jīng)功能。
• 改善細(xì)胞微環(huán)境：干細(xì)胞能夠改善受損區(qū)域的微環(huán)境，為神經(jīng)細(xì)胞提供更有利的生存條件。

近20年國內(nèi)有哪些醫(yī)院開展干細(xì)胞治療漸凍癥的臨床研究？

2007年10月15日，廣東醫(yī)學(xué)院附屬深圳南山醫(yī)院聯(lián)合廣東省深圳市北科細(xì)胞工程研究所在《知網(wǎng)》上發(fā)表了一篇關(guān)于臍血源神經(jīng)干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化的免疫學(xué)改變及安全性評價的文章。

目的：評價臍血源神經(jīng)干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的療效及安全性。

方法：對肌萎縮側(cè)索硬化病人治療前后進(jìn)行血液肝腎功能、電解質(zhì)、血清酶學(xué)、血糖、血脂、細(xì)胞及體液免疫測定,行Norris評分,觀察癥狀體征改變。

結(jié)果：結(jié)果病人自身前后比較的結(jié)果顯示,經(jīng)治療后血白細(xì)胞、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、T細(xì)胞、Th細(xì)胞、IgG以及Norris評分與治療前比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。病人近期的病情有顯著改善。

結(jié)論：臍血源神經(jīng)干細(xì)胞移植后在近期內(nèi)各項實驗室化驗結(jié)果顯示,干細(xì)胞具有高安全性,有較明顯的臨床效果,但有待繼續(xù)觀察和隨訪。

2010年1月15日，山東大學(xué)第二醫(yī)院聯(lián)合中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院發(fā)表了一篇關(guān)于人骨髓間質(zhì)干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥模型小鼠的行為學(xué)和病理學(xué)研究的文章。

目的：研究靜脈移植人骨髓間質(zhì)干細(xì)胞對肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)模型小鼠生存期和病理變化的影響。

方法：體外培養(yǎng)擴增人骨髓間質(zhì)干細(xì)胞(hMSCs),流式細(xì)胞儀鑒定hMSCs的性質(zhì)及純度,微量尾靜脈血提取模型小鼠DNA,PCR擴增鑒定肌萎縮側(cè)索硬化癥模型小鼠(SOD1-G93A陽性小鼠)。

結(jié)果：生存分析顯示尾靜脈移植hMSCs的ALS模型小鼠生存期比未治療小鼠延長18d,延緩發(fā)病14d。

結(jié)論：人骨髓間質(zhì)干細(xì)胞可經(jīng)過尾靜脈移植在漸凍癥小鼠中長期植入,延長生存期,減少脊髓前角運動神經(jīng)元的丟失,有一定的治療作用。

2011年10月22日，廣東省中醫(yī)院發(fā)布了一篇關(guān)于臍血干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的觀察與護(hù)理的文章。

目的：探討臍血干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的觀察與護(hù)理。

方法：對12例肌萎縮側(cè)索硬化癥的患者給予臍血干細(xì)胞治療,護(hù)理上采用心理干預(yù),治療前充分準(zhǔn)備,治療后嚴(yán)格觀察生命體征,積極預(yù)防并發(fā)癥,并有針對性的進(jìn)行康復(fù)鍛煉。

結(jié)果：隨訪6～12個月,9例患者自主生活能力有不同程度地改善,2例患者效果不明顯,1例患者因病情進(jìn)展死亡。

結(jié)論：臍血干細(xì)胞治療可以改善漸凍癥病人的臨床癥狀,治療前后采取積極有效的護(hù)理能夠減少并發(fā)癥,提高生活質(zhì)量。

2012年6月16日，武裝警察部隊總醫(yī)院發(fā)布了一篇關(guān)于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的療效分析的文章。

目的：通過對臨床住院接受干細(xì)胞治療的99例肌萎縮側(cè)索硬化癥患者分析,了解干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)的效果,同時對接受治療的患者進(jìn)行跟蹤隨訪,從而進(jìn)一步判斷干細(xì)胞治療ALS的長期療效。

方法：采集臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞并進(jìn)行培養(yǎng)、流式鑒定、無菌鑒定;臨床收集ALS病例，使用ALSFRS評分、Plaitaks評分以及本課題改良的Plaitaks評分進(jìn)行評價,最后對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

結(jié)果：三種評分方法都證明干細(xì)胞移植可以改善漸凍癥患者的運動功能(P<0.001),但是療效維持時間較短,出院半年后只有25%的患者癥狀較治療前改善。

結(jié)論：干細(xì)胞治療ALS是有效的、安全的。

2012年7月21日，廣東醫(yī)學(xué)院附屬深圳南山人民醫(yī)院發(fā)布了一篇關(guān)于臍血源間充質(zhì)干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化的臨床研究的文章。

目的：對臍血間充質(zhì)干細(xì)胞(uMSCs)治療肌萎縮側(cè)索硬化進(jìn)行研究。

方法：將臍血間充質(zhì)干細(xì)胞用腰穿的方法移植入肌萎縮側(cè)索硬化患者的腦脊液中,術(shù)后給予鼠神經(jīng)生長因子,比較患者治療前后的變化。

結(jié)果：采用Norris評分量表,表明患者治療前后的病情有顯著改善,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

結(jié)論：臍血間充質(zhì)干細(xì)胞對治療肌萎縮側(cè)索硬化有一定的臨床效果。

2015年11月15日，武警后勤學(xué)院聯(lián)合武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院發(fā)布了一篇關(guān)于神經(jīng)干細(xì)胞移植在肌萎縮側(cè)索硬化治療中的研究進(jìn)展的文章。

文章介紹了：近年來,神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)及神經(jīng)修復(fù)理論的成熟為該病的治療提供了新思路。因此,神經(jīng)干細(xì)胞移植在漸凍癥治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,闡述神經(jīng)干細(xì)胞移植的作用機制及其臨床應(yīng)用現(xiàn)狀,為該方法在治療漸凍癥疾病中的后續(xù)研究提供參考。

2015年11月19日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院同濟(jì)醫(yī)院在國際期刊《Cell Regeneration》上發(fā)表了一篇關(guān)于Stem cell therapy for amyotrophic lateral sclerosis（肌萎縮側(cè)索硬化癥的干細(xì)胞治療）的文章。

研究表明：干細(xì)胞療法通過為周圍細(xì)胞提供保護(hù)因子、調(diào)節(jié)宿主免疫環(huán)境、抑制炎癥甚至替換受損細(xì)胞來改變疾病的病理生理學(xué) 、減緩或阻止疾病進(jìn)展，甚至改善神經(jīng)肌肉功能和運動單位病理學(xué) 。對于攜帶與 ALS相關(guān)的基因突變的患者，可以生成基因校正的干細(xì)胞來糾正突變，而對于不攜帶基因突變的患者，可獲得同種異體干細(xì)胞的保護(hù)和替代作用。

2016年9月30日，廣東省中醫(yī)院發(fā)布了一篇關(guān)于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的短期療效及安全性分析的文章。

目的：探討臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)的效果及安全性。

方法：29例ALS患者接受4次UC-MSCs移植治療(蛛網(wǎng)膜下腔注射,2×107～5×107個細(xì)胞/次)。比較治療前后肌萎縮側(cè)索硬化功能評分量表(ALSFRS-R)評分、改良醫(yī)學(xué)研究委員會(MRC)評分,對安全性指標(biāo)進(jìn)行評價。

結(jié)果：治療后第14天上肢肌群肌力評分明顯高于治療前(P=0.050),治療第28天上肢肌群肌力評分進(jìn)一步增加(P=0.036)。隨訪至治療后6個月,1例患者于治療后第3個月因呼吸衰竭死亡,其余患者無嚴(yán)重不良事件。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療漸凍癥短期效果好且較為安全。

2020年6月1日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院發(fā)表了一篇關(guān)于干細(xì)胞移植治療肌萎縮側(cè)索硬化的研究進(jìn)展的文章。

研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞移植可能是維持和培養(yǎng)運動神經(jīng)元的可行方案。不同種類干細(xì)胞治療漸凍癥的臨床前試驗分別闡述了其作用機制及現(xiàn)狀,并指出了有希望的途徑和主要挑戰(zhàn)。

2020年10月19日，南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院在國際期刊《Neurological Research》上發(fā)表了一篇關(guān)于BDNF-overexpressing human umbilical cord mesenchymal stem cell-derived motor neurons improve motor function and prolong survival in amyotrophic lateral sclerosis mice（BDNF過度表達(dá)的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的運動神經(jīng)元可改善肌萎縮側(cè)索硬化癥小鼠的運動功能并延長生存期）的文章。

目的：探討腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 過表達(dá)的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUC-MSC) 衍生的運動神經(jīng)元對人類 Cu、Zn-超氧化物歧化酶 1 (hSOD1) ^G93A肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 小鼠的有益作用。

方法：采用慢病毒介導(dǎo)的方法將BDNF基因轉(zhuǎn)染到hUC-MSC來源的運動神經(jīng)元中，將hSOD1 ^G93A小鼠分為ALS組、ALS/MN組、ALS/MN-BDNF組，分別鞘內(nèi)注射PBS、運動神經(jīng)元、過表達(dá)BDNF的運動神經(jīng)元，對照組為非轉(zhuǎn)基因野生型同窩小鼠，鞘內(nèi)注射PBS。

結(jié)果：移植后，ALS/MN-BDNF組和ALS/MN組小鼠跌倒?jié)摲诩吧鏁r間均比ALS組延長。

結(jié)論：移植過表達(dá)BDNF的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞衍生運動神經(jīng)元可改善hSOD1 ^G93A小鼠的運動能力并延長其生存期。將干細(xì)胞衍生運動神經(jīng)元與BDNF相結(jié)合可能為漸凍癥提供一種新的治療策略。

2021年1月12日，江西省人民醫(yī)院聯(lián)合南昌大學(xué)附屬人民醫(yī)院在國際期刊《Neurological Sciences》上發(fā)表了一篇關(guān)于Preclinical studies of mesenchymal stem cells transplantation in amyotrophic lateral sclerosis: a systemic review and metaanalysis（間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床前研究：系統(tǒng)評價與薈萃分析）的文章。

目標(biāo)：評估間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSCs) 治療肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 的臨床前證據(jù)質(zhì)量，確定 MSCs 治療的效果大小，并確定與MSCs效果差異相關(guān)的臨床參數(shù)。

方法：共納入25個研究、41個獨立治療組進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析。

結(jié)果：經(jīng)敏感性分析調(diào)整后，發(fā)病年齡、疾病進(jìn)展減緩、生存時間、風(fēng)險比降低的平均效應(yīng)大小顯著提高，分別為0.28、0.25、0.54和0.48。

結(jié)論：結(jié)果表明間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞移植有利于漸凍癥動物模型治療中的神經(jīng)行為改善，并建議應(yīng)仔細(xì)考慮和融合間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞分娩后的所有潛在修復(fù)作用，以最大限度地提高間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞在漸凍癥治療中的有效性。

2023年6月19日，河南中醫(yī)藥大學(xué)聯(lián)合河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院發(fā)表了一篇關(guān)于中藥及間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)控免疫反應(yīng)治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的作用機制的文章。

背景：肌萎縮側(cè)索硬化發(fā)病機制極為復(fù)雜，難治率、死亡率高且目前其治療藥物僅有2種，因此開發(fā)新治療方法以改善患者預(yù)后迫在眉睫。

目的：綜述中藥及間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)控免疫反應(yīng)治療肌萎縮側(cè)索硬化的作用機制。

方法：納入69篇文獻(xiàn)進(jìn)行綜述分析。

結(jié)果與結(jié)論：目前中藥聯(lián)合間充質(zhì)干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化研究較少，已知的相關(guān)研究報道顯示，肌萎靈注射液可促進(jìn)干細(xì)胞增殖分化以及補陽還五湯聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞顯著提高血腦屏障完整性，未來還需進(jìn)一步探討兩者對難治性肌萎縮側(cè)索硬化的協(xié)同治療效果。

2024年5月8日，首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院發(fā)表了一篇關(guān)于干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥：細(xì)胞來源、數(shù)量、修飾手段及給藥途徑的文章。

背景：隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，干細(xì)胞療法已經(jīng)被用于包括肌萎縮側(cè)索硬化癥在內(nèi)的多種疾病的治療。

目的：綜述干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的研究進(jìn)展，展望該領(lǐng)域的發(fā)展趨勢。

方法：共檢索到1700余篇文獻(xiàn)，最終納入58篇文獻(xiàn)用于綜述。

結(jié)果與結(jié)論：這篇綜述中，總結(jié)了不同種類干細(xì)胞在肌萎縮側(cè)索硬化癥研究領(lǐng)域中的應(yīng)用情況，包括間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)干祖細(xì)胞、多能誘導(dǎo)干細(xì)胞，評估了干細(xì)胞來源、細(xì)胞量、干細(xì)胞修飾手段及給藥途徑等臨床前研究關(guān)鍵，為未來干細(xì)胞治療的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

干細(xì)胞治療漸凍癥的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月16日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療漸凍癥臨床研究項目有52項。其中國內(nèi)發(fā)布的占據(jù)2項。

干細(xì)胞治療漸凍癥的安全性

干細(xì)胞治療漸凍癥是一種新興的治療方法，其安全性和有效性是患者和醫(yī)療專業(yè)人員共同關(guān)心的問題。根據(jù)現(xiàn)有的研究和臨床試驗結(jié)果，我們可以對干細(xì)胞治療漸凍癥的副作用有一個初步的了解。

• 副作用的觀察：一項前瞻性、非隨機、開放性的I/IIa期臨床試驗對23名患者進(jìn)行了干細(xì)胞療法的安全性評估，結(jié)果顯示在鞘內(nèi)注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）后，約30%的患者出現(xiàn)輕度至中度頭痛，這是類似標(biāo)準(zhǔn)腰椎穿刺后的頭痛，未觀察到疑似嚴(yán)重不良反應(yīng)。
• 低熱和頭暈：在一些臨床研究中，部分患者在干細(xì)胞輸注后出現(xiàn)低熱和頭暈，這些癥狀通常在24小時內(nèi)消退。
• 輕微不適反應(yīng)：部分患者在接受干細(xì)胞治療后可能會出現(xiàn)輕微的不適反應(yīng)，如注射部位的疼痛、紅腫等。

結(jié)論

干細(xì)胞治療為漸凍癥患者提供了一種新的治療選擇，盡管目前仍處于研究階段，但已有的研究結(jié)果令人鼓舞。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和臨床試驗的深入，我們期待干細(xì)胞治療能夠在漸凍癥治療中發(fā)揮更大的作用，為患者帶來希望。

本綜述認(rèn)為，目前干細(xì)胞移植治療漸凍癥的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細(xì)胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來驗證其安全性和有效性。
2. 干細(xì)胞治療受到嚴(yán)格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細(xì)胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴(yán)格，包括細(xì)胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細(xì)胞庫的建立、細(xì)胞特性的檢測等。
4. 即使干細(xì)胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來的研究需要集中在提高干細(xì)胞治療的安全性、有效性和可及性，以實現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

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