肝病種類有哪些，國內干細胞治療肝病的臨床進展怎么樣？

根據國際統計，慢性肝病在全球死亡率中排名第四。人體肝臟一旦受到嚴重損傷，通常無法自然修復，從而可能對患者造成生命危險。鑒于此，慢性肝病唯一可能的治療選擇是危險的完全肝移植。不幸的是，肝移植手術需要考慮很多風險。^[1]風險主要歸因于移植器官的排斥傾向。有時身體會將移植的器官檢測為“異物”，或者不是來自自己身體的東西，因此應該銷毀/拒絕。

肝臟疾病的種類

肝臟是一個復雜而重要的器官，肝病的分類有一百多種。這些最常見的肝病類型包括：

• Alagille綜合癥是一種常見于幼兒和嬰兒的遺傳性疾病。
• 酒精相關性肝病，也稱為“藥物誘發”或“中毒性”肝功能衰竭，這種疾病通常是由于過度飲酒或服用藥物或由于對某些藥物的免疫反應所致。
• Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏癥是一種遺傳性疾病，可導致肝病或肺氣腫肺衰竭。Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥患者常被誤診為哮喘
• 自身免疫性肝炎 (AIH)是一種慢性疾病，當患者自身的免疫系統攻擊肝臟，導致肝臟持續發炎且無法自然自愈時，就會發生這種情況。如果不及時治療，自身免疫性肝炎會導致肝硬化和肝功能衰竭。
• 良性肝腫瘤——一些腫瘤是癌性的（惡性的），而另一些是良性的（非癌性的）。非癌性（良性）肝腫瘤不會在體內擴散，通常不會造成任何嚴重的健康威脅。
• 膽道閉鎖通常是新生兒的一種遺傳性疾病，會影響膽汁和膽管的產生。膽道閉鎖疾病導致膽管阻塞和發炎，導致膽汁液滯留在肝臟中并導致肝臟結疤（肝硬化）。
• Budd-Chiari綜合征是一種由肝靜脈阻塞（閉塞）引起的罕見病癥。布加綜合征的癥狀包括腹水、腹痛和肝臟放大。

• 肝硬化發生在健康的肝組織被無生命的疤痕組織取代的情況下。這種情況通常是其他幾種肝臟疾病的癥狀。
• 當血液中存在高水平膽紅素（毒素）（高膽紅素血癥）時，會發生Crigler-Najjar 綜合征 (CNS) 。膽紅素是分解紅細胞的副產品，但必須通過膽汁和腸道從體內清除。血液中高水平的膽紅素會導致黃疸，還會傳播到大腦并導致腦損傷。
• 片形吸蟲?。ǜ纹挝x病）是由肝吸蟲（肝片吸蟲）寄生蟲感染肝臟引起的
• 當甘油三酯脂肪在肝細胞中迅速積累時，就會發生脂肪肝或肝脂肪變性。
• 非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)是一系列疾病，通常與 2 型糖尿病或肥胖等代謝綜合征有關。
• 半乳糖血癥是一種遺傳性疾病，可阻止患者加工半乳糖。半乳糖在體內的快速積累會導致危險的并發癥，例如腎功能衰竭、PKD、肝腫大、腦損傷或眼睛白內障。
• 吉爾伯特綜合征是一種遺傳性疾病，會阻止肝臟處理膽紅素。這種情況在男性中比在女性中更常見，并且會導致黃疸。
• 血色素沉著癥是一種常見的遺傳性疾病，會導致患者體內吸收和儲存過多的鐵。過多的鐵積聚對多個器官都非常危險，尤其是肝臟，如果不加以治療，可能會導致器官衰竭。
• 肝性腦病，也稱為門體性腦病 (PSE)，是一種影響嚴重肝病患者大腦功能和無法從血液中清除毒素的疾病。如果這些毒素積聚，它們會遍及全身，直到到達大腦，導致身心功能障礙。
• 肝臟的肝炎炎癥可由多種因素引起，包括病毒（病毒性肝炎）、肝臟毒素、自身免疫反應或遺傳病癥。
• 甲型肝炎肝病是由甲型肝炎病毒 (HAV) 引起的，會導致肝臟腫脹并阻止其正常運作。
• 乙型肝炎肝病通常是可以預防的，并且是由乙型肝炎病毒 (HBV) 引起的。乙型肝炎診斷可導致肝臟腫大并妨礙正常功能。乙肝是可以治療的，超過95%的接觸乙肝的成年人會在1年或更短時間內康復。慢性乙型肝炎很嚴重，可導致肝硬化、肝衰竭或肝癌。
• 丙型肝炎肝病是由丙型肝炎病毒 (HCV) 引起的。丙型肝炎可能是自身免疫性的，會導致肝臟嚴重發炎，從而導致疤痕形成和肝纖維化。肝細胞的細胞死亡觸發身體釋放肝臟中的炎癥細胞，然后導致肝腫大（肝臟腫大）并且還導致器官周圍的 Glisson 囊（纖維彈性鞘）伸展導致疼痛。
• 肝腎綜合征 (HRS)是一種危險的疾病，會降低晚期肝病患者的腎功能。肝腎綜合征常見于肝臟和腹水中有晚期瘢痕形成的患者，但也可能發生在急性肝衰竭、暴發性肝衰竭或其他類型肝病患者中。
• 妊娠期肝內膽汁淤積癥 (ICP)是一種影響肝臟中膽汁酸流動的疾病，導致孕婦持續發癢。這種并發癥通常出現在妊娠晚期，此時激素濃度最高。
• 溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥 (LAL-D)是一種進行性遺傳病，會限制患者產生溶酶體酸性脂肪酶的能力。身體需要這種重要的酶來分解脂質（脂肪）和膽固醇。當溶酶體酸性脂肪酶缺乏或缺失時，脂肪開始在全身組織和器官中積累，導致肝臟疾病以及與心血管疾病相關的高水平低密度脂蛋白壞膽固醇。
• 肝囊腫是良性但肝臟中充滿液體的異常生長囊
• 當肝臟中的惡性細胞生長和擴散時，就會發生肝癌。任何從肝臟開始的癌癥都稱為肝癌，而肝細胞癌 (HCC) 和膽管癌是最常見的肝癌類型，如果疾病從肝臟擴散到其他器官，則被診斷為轉移性肝癌。當胰腺癌擴散時，它通常會影響肝臟。不同類型的罕見肝癌包括血管肉瘤和肝臟血管肉瘤。
• 原發性膽汁性肝硬化或原發性膽汁性膽管炎 (PBC)是一種慢性自身免疫性肝病，會導致肝內膽管受損。
• 原發性硬化性膽管炎 (PSC)肝病是一種慢性疾病，會慢慢損害膽管，然后傳播到小腸。PSC 患者患有持續的組織炎癥和纖維化（瘢痕形成），導致膽汁在肝臟中積聚，直到它失去所有正常運作的能力。PSC 進展緩慢，肝功能衰竭可在初步診斷后 8-15 年發生。大多數患有原發性硬化性膽管炎的患者都需要進行肝移植，但如果在診斷后立即應用干細胞療法治療原發性硬化性膽管炎可能會有用。PSC 還可導致膽管癌。
• 雷氏綜合癥會影響身體的所有器官，但對肝臟和大腦的傷害尤其大。Reye 綜合癥經常發生在從病毒感染（如水痘和流感）中恢復的兒童中。奧利弗雷氏綜合征的并發癥可能包括肝功能檢查異常、脂肪肝沉積、血液凝固不良或完全肝功能衰竭。
• 威爾遜病是一種遺傳性疾病，會導致患者在體內保留過多的銅沉積物，而不是像往常一樣將銅釋放到膽汁中。銅在血液和肝臟中積聚會導致腎臟、眼睛和大腦受損。如果不及時治療，威爾遜氏病會導致嚴重的腦損傷、脊椎關節病引起的肝脂肪變性、腎衰竭、肝衰竭和死亡。

肝病診斷及基因檢測

用于診斷肝功能衰竭的血液測試和放射學掃描包括：

肝功能面板和肝功能測試 (LFT)、全血細胞計數綜合代謝面板 (CMP)、Alpha-1抗胰蛋白酶、膽紅素、DCP、AFP腫瘤標志物、白蛋白、總蛋白、 GGT、PT、AMA、AST、ALP、ALT、銅測試（肝銅濃度）、乙醇測試、藥物過量測試、鐵測試、甲型肝炎測試、乙型肝炎和丙型肝炎測試。

再生中心及其功能醫學部門提供全面的DNA檢測選項列表，用于檢測遺傳性肝臟和糖原貯積病，包括以下面板：ATP7B、SPG70、JAG1、NOTCH2、ILLD、METRS、MRS、FBP1、SLC5A1、SLC2A2 , PHKA2 G6PC, GBE1,SLC37A4, PYGL GYS2, PHKB, PHKG2,FBP, FBPase 1&RpL17

為幫助降低患肝病的風險，請考慮改變飲食并定期鍛煉。肝病的早期癥狀

肝病的常見原因

人們普遍認為，通過改變您的飲食和健康習慣，慢性肝病的大多數常見原因在成為問題之前是可以改變的。最好的治療計劃總是從預防開始。治療后健康的生活習慣對于避免復發和慢性肝病至關重要。肝臟是人體最大的器官，在正常情況下完全能夠自我再生。由于肝臟有許多職責，例如血液解毒、抵抗感染和幫助消化食物，如果它生病了，它會嚴重影響一個人的整體健康。

器官捐獻者非常有限，肝移植的價格非常高，手術本身也有很多風險。值得慶幸的是，我們受過國際培訓的干細胞再生醫生能夠創造出一種更現代的治療方法。成人干細胞療法有助于在患有慢性肝病或肝硬化的患者體內快速產生肝細胞。

干細胞治療肝病的機制

基于多種因素，增強型間充質干細胞 (MSC+) 為逆轉肝硬化和肝病提供了一種有吸引力的治療解決方案，包括：

• 免疫調節特性^[2]
• 分化為肝細胞、膽管上皮細胞和肝祖細胞的能力
• 受損肝細胞的自然替代
• 減少促炎細胞因子
• 逆轉肝細胞損傷和修復肝管和肝板
• 促進持續性肝細胞再生^[3]
• 抑制細胞活化的能力
• 停止疲勞。黃疸。持續瘙癢。
• 增加細胞凋亡率 （旁分泌機制）

肝細胞逆轉肝臟瘢痕形成

隨著針對腎衰竭、心臟病發作和糖尿病腎病的再生醫學的最新進展，終于有了一種有效的替代肝再生療法，可以使用肝細胞和生長因子的靶向方案來修復脂肪肝和慢性肝病。肝干細胞療法可以通過肝細胞和 CD4+ T 細胞的旁分泌再生和免疫調節功能幫助減少炎癥和肝纖維化。這些綜合效應有望在恢復肝臟穩態方面發揮有利作用。還已知慢性帕金森病與肝硬化有關。^[4]

肝臟通常由稱為肝細胞的細胞組成^[5]。增強的肝細胞能夠復制，因此在使用200至300天后，新的肝細胞將自然地取代舊的肝細胞。如果患者的肝臟嚴重受損，肝細胞就無法完成自然復制過程。這就是橢圓形細胞來拯救的地方。據信，如果需要，卵圓細胞也能夠產生新的肝細胞。肝衰竭的聯合治療是作為門診手術進行的，旨在引入治療水平的肝細胞肝細胞或肝卵圓細胞使用旁分泌機制強力啟動受損組織和細胞的愈合。^[6]

組合MSC+肝細胞治療方案也可以通過使用擴增的成人多能干細胞和肝生長因子來完成。多能干細胞能夠分化成不同種類的細胞，包括肝細胞（肝細胞）。^[7]

干細胞移植治療肝病臨床研究進展

截止2023年3月，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療肝病的臨床研究項目有111項。

2005年，德國學者首次將干細胞用于肝病治療，證實干細胞可以促進肝臟再生。隨后，國內外學者進行了大量干細胞移植治療肝臟疾病的臨床探索研究。

2014年，中華醫學會醫學工程學分會干細胞工程學組發布了我國第1個干細胞移植規范化治療失代償期肝硬化的專家共識。共識發布以來，干細胞移植治療失代償期肝硬化的臨床證據不斷積累。

2021年8月6日，臨床肝膽病雜志發布了《干細胞移植規范化治療肝硬化失代償的專家共識（2021）》。由中華醫學會醫學工程學分會干細胞工程學組組織有關專家對干細胞移植規范化治療失代償期肝硬化進行論證，更新共識，以期對今后的干細胞移植治療失代償肝硬化的臨床工作提供參考和指導。

2022年7月份武漢大學人民醫院感染科在“Stem Cell Research & Therapy”雜志上發布了一篇關于間充質干細胞治療肝硬化的文章。

該綜述總結了間充質干細胞的特征、代表性臨床研究數據、以及間充質干細胞減輕肝硬化的潛在機制。此外，還檢查了間充質干細胞的免疫調節功能在肝硬化的免疫環境中涉及的過程。因此，武漢大學人民醫院感染科的研究結果提出間充質干細胞可作為治療肝硬化細胞療法的候選細胞，以延長肝硬化患者的生存期以及可能在不就的將來逆轉病情。

干細胞治療肝病的備案醫院有哪些？

截止目前，國內已經有11個與肝臟疾病相關的干細胞臨床研究項目通過備案。

有哪些醫院開展了干細胞治療肝病的臨床招募的項目

● 2019年，武漢大學人民醫院正式啟動“人臍帶源間充質干細胞治療乙型病毒性肝炎肝硬化(代償期)隨機雙盲對照臨床研究”項目；

●2021年，四川省醫學科學院 · 四川省人民醫院啟動“臍帶間充質干細胞移植治療乙肝后終末期肝硬化的單中心、前瞻性臨床研究”；

●2021年，武漢大學中南醫院“人臍帶間充質干細胞治療乙型病毒性肝炎肝硬化失代償期的臨床研究項目開始患者招募；

●2022年，煙臺毓璜頂醫院正式開展“臍帶間充質干細胞靜脈輸注治療酒精失代償肝硬化的安全性、耐受性及初步有效性臨床研究”患者招募。

隨著干細胞技術的發展，人類肝臟再生一定會取得了更大的研究進展，為肝臟疾病患者帶來希望，而肝病等一系列傳統手段難以治療的疑難雜癥終將被治愈。

參考文獻：

[1]Angulo, Paul, David E Kleiner, Sanne Dam-Larsen, Leon A Adams, Einar S Bjornsson, Phunchai Charatcharoenwitthaya, Peter R Mills, et al. 2015. Liver Fibrosis, but No Other Histologic Features, Is Associated With Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Thailand. Gastroenterology, no. 2 (April 29). doi:10.1053/j.gastro.2015.04.043. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25935633
[2]Burkhard, Pierre R, Jacqueline Delavelle, Renaud Du Pasquier, and Laurent Spahr. Chronic parkinsonism associated with cirrhosis: a distinct subset of acquired hepatocerebral degeneration. Archives of neurology, no. 4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12707065
[3]Cantz, Tobias, Michael P Manns, and Michael Ott. Stem cells in liver regeneration and therapy. Cell and tissue research, no. 1 (September 28). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17901986
[4]Esrefoglu, Mukaddes. 2013. Role of stem cells in repair of liver injury: experimental and clinical benefit of transferred stem cells on liver failure. World journal of gastroenterology, no. 40 ( 28). doi:10.3748/wjg.v19.i40.6757. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24187451
[5]Shi, Ming, Zheng Zhang, Ruonan Xu, Hu Lin, Junliang Fu, Zhengsheng Zou, Aimin Zhang, et al. 2012. Human mesenchymal stem cell transfusion is safe and improves liver function in acute-on-chronic liver failure patients. Stem cells translational medicine, no. 10 (October 11). doi:10.5966/sctm.2012-0034. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23197664
[6]Srivatanakul, P, D M Parkin, M Khlat, D Chenvidhya, P Chotiwan, S Insiripong, K A L’Abbé, and C P Wild. Liver cancer in Thailand. II. A case-control study of hepatocellular carcinoma. International journal of cancer, no. 3(30). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1645698
[7]Zimmermann, Joshua A, and Todd C McDevitt. 2013. Pre-conditioning mesenchymal stromal cell spheroids for immunomodulatory paracrine factor secretion. Cytotherapy, no. 3 (November 9). doi:10.1016/j.jcyt.2013.09.004. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24219905

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