神經干細胞移植治療帕金森病的臨床應用潛力

帕金森病 (PD) 傳統(tǒng)上被認為是最常見的神經退行性運動障礙，由英國醫(yī)生詹姆斯帕金森在1817年的論文中首次報道為6例驚厥性麻痹。早在1912年，弗雷德里克·路易 (Frederic Lewy) 就描述了受影響大腦中的微觀顆粒，后來被命名為“路易體”，因此對該疾病的了解從臨床特征擴展到了病理診斷。

在分子生物學時代，可以通過檢測特定基因的突變來診斷PD，這些基因編碼例如導致家族性PD的α-突觸核蛋白 (SNCA) 和parkin (PRKN)。然而，只有大約10%的確診患者攜帶可識別的病理突變，并且大多數(shù)PD病例是散發(fā)性的。

目前的藥物治療，包括左旋多巴和單胺氧化酶B抑制劑，以及先進的手術干預，如深部腦刺激 (DBS)，在逆轉特征性退化方面沒有任何作用。由于PD的患病率在工業(yè)化國家達到總人口的0.3%，在 80歲以上的人群中達到4%，因此迫切需要一種治療方法來預防患有非運動癥狀，包括癡呆、睡眠障礙和自主神經功能障礙，因為以及典型的運動癥狀，如不對稱運動遲緩、僵硬、姿勢不穩(wěn)和靜止性震顫。

替換丟失的多巴胺能 (DA) 神經元和伴隨組織是PD的合理治療方法。在典型的PD癥狀出現(xiàn)之前，通常50%以上的DA神經元已經丟失。神經干細胞移植治療帕金森病是一種有吸引力的治療選擇，因為這些細胞具有自我更新和分化成所有神經譜系細胞的能力，這可能會替代丟失的DA神經元并逆轉PD的退化過程。在這篇小型綜述中，我們強調了神經血管單元 (NVU) 中斷在PD進展中的重要性，并介紹了神經干細胞移植的治療的優(yōu)勢。

神經干細胞移植治療帕金森病現(xiàn)狀

PD的癥狀是由大腦中DA神經元和相關鄰近組織的功能障礙或喪失引起的。組織再生和細胞替代是治療神經退行性疾病的一種潛在方法，自1980年代后期以來，全世界有超過300-400名PD患者接受了人類胎兒VM組織的移植，這些組織富含有絲分裂后DA神經元。

從技術上講，DA神經元可以來源于胚胎干細胞 (ESCs)、間充質干細胞 (MSCs)、臍帶血造血干細胞 (HSCs) 和誘導多能干細胞 (iPSCs) 產生的成人體細胞，也可以直接來源于神經干細胞。除了確定最合適的細胞類型外，還有幾個因素，包括移植后干細胞衍生的神經元或神經膠質細胞在移植物中的長期存活和表型穩(wěn)定性、來自NSC的細胞群的純度以及相關的安全問題移植干細胞導致腫瘤發(fā)生的風險都需要更深入地評估。作為細胞療法臨床轉化的先決條件，還需要對最佳治療窗口、給藥途徑、細胞劑量和患者選擇進行進一步研究。

我國實行干細胞項目備案制度之后，已有三個關于帕金森的備案獲批：《人胚胎干細胞來源的神經前體細胞治療帕金森病》（2017年首批）、《人源神經干細胞治療早發(fā)型帕金森病伴運動并發(fā)癥的安全性與初步有效性評價》、《人源神經干細胞治療帕金森病的安全性和有效性臨床研究》。

研究員對帕金森受試者進行干細胞移植，震顫、運動遲緩等癥狀得到明顯改善，干細胞在腦內增殖分化為神經膠質細胞和神經元，分泌NT-3、GDN、BDNF等多種細胞因子，改善腦內微環(huán)境，發(fā)揮神經修復與再生的作用。

此外，干細胞還能發(fā)揮抗炎作用以改善損傷部位，減少腦內神經元的繼續(xù)性損傷，促進腦內組織修復。

對20例帕金森受試者進行干細胞移植（鞘內注射），在1個月、3個月、6個月隨訪，發(fā)現(xiàn)UPDRS總分都均有下降，失眠、焦慮等情緒有所改善，與對照組相比，改善運動障礙更為明顯。

為了進行細胞移植治療，可以通過針頭將NSC輸送到深層目標，例如PD病例中的殼核。相比之下，BBB似乎是一種有效的屏障，可防止血管內移植細胞穿過血管壁進入腦組織。通常，NSCs經顱注射到靠近患病組織的腦實質中。有人提出，每個殼核100,000個存活的DA神經元是PD顱內移植后成功結果的最低要求。雙側殼核移植比單側移植更受青睞，盡管似乎對決定沒有達成共識。

神經干細胞的經顱移植已應用于神經退行性疾病的實驗模型，例如帕金森、亨廷頓氏病、肌萎縮側索硬化和阿爾茨海默病，以及腦血管疾病，包括缺血性中風和腦出血。

神經干細胞移植治療帕金森病的觀點

神經干細胞的獨特之處在于它們可以自我更新并分化成所有的神經譜系細胞。因此，它們可能具有替代丟失的神經組織的潛力，例如PD中的DA神經元。由于NSC在成人神經發(fā)生過程中受專門的脈管系統(tǒng)調節(jié)，移植的NSC可能會受到鄰近脈管系統(tǒng)和EC的顯著影響，同時它們會分化并整合到功能性NVU中。闡明NSC和EC之間的相互作用應該是接受神經干細胞移植的PD患者研究和治療計劃的基本要素。

從胚胎干細胞到誘導多能干細胞、間充質干細胞，科學家們正在嘗試多種途徑來提高帕金森患者的生活質量，隨著干細胞技術的不斷發(fā)展和優(yōu)化，為實現(xiàn)治療帕金森病提供了希望。

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