間充質干細胞治療神經系統疾病的臨床研究進展

上一期我們談到了間充質干細胞的鑒定、表征和組織來源及臨床應用及間充質干細胞治療肌肉骨骼的臨床應用。這期主要講講間充質干細胞治療神經系統疾病的臨床應用。

神經系統應用

許多影響神經系統的疾病本質上都是神經退行性的。神經退行性疾病是由于神經元功能逐漸喪失和最終死亡而發生的。盡管可以對這些疾病進行癥狀治療，但迄今為止還沒有已知的治療方法。因此，科學家們正在研究治療神經退行性疾病的再生方法，其中間充質干細胞因其在體外分化為神經元的能力而被試驗為合適的候選者。然而，它們的體內有效性和神經修復效力仍在臨床前和臨床研究中進行研究。一些臨床試驗表明，間充質干細胞治療可提高生存率，減少病理變化，挽救認知功能下降，改善疾病癥狀，并減少復發發生。正在進行臨床試驗的常見神經退行性疾病包括阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化癥（ALS）、多系統萎縮癥（MSA）、帕金森病（PD）和脊髓損傷（SCI）。

阿爾茨海默氏病

阿爾茨海默病會導致癡呆癥，其特點是患者的語言、記憶、認知能力和解決問題的能力下降。這會擾亂人的生活方式，并且隨著時間的推移會致命。該疾病是由大腦特定部位的神經細胞損傷或破壞引起的。在美國，2019年約有121,000人因阿爾茨海默病死亡，根據阿爾茨海默病協會2022年的報告，多達620萬人可能患有阿爾茨海默病。

考慮到治療阿爾茨海默病的再生醫學方法，間充質干細胞因其阻止疾病進展和再生受損神經組織的能力而被認為是有前途的細胞治療候選者。有證據表明UCB-MSC可以阻止β-淀粉樣肽 (Aβ) 斑塊的沉積和激活的小膠質細胞。間充質干細胞還被發現可以誘導內源性神經發生，從而可以保留或恢復阿爾茨海默病患者的認知功能。同樣，BM-MSC衍生的EV可以通過將miR-29c-3p引入神經元來靶向BACE1，從而改善阿爾茨海默病。這有助于激活Wnt/β-連環蛋白途徑。

其他證據表明，在患有阿爾茨海默病的小鼠模型中，移植MSC衍生的外泌體可緩解Aβ1-42誘導的認知障礙并促進神經發生，這支持了MSC衍生產品（如外泌體）的再生潛力。此外，向阿爾茨海默病小鼠模型側腦室內注射BM-MSC，可通過減少突觸發生和星形細胞炎癥來改善認知障礙。接受治療的小鼠海馬中 microRNA-146a表達增加，這很可能與認知障礙的改善有關。

最后，將經血來源的間充質干細胞（MB-MSCs）腦內移植到小鼠模型中可以改善記憶和空間學習，減少tau蛋白過度磷酸化，改善淀粉樣斑塊，同時增加Aβ降解酶并減少促炎細胞因子。這些研究共同支持了MSC在治療神經退行性疾病方面的臨床潛力和效用。

帕金森病

PD是一種神經退行性疾病，其特征是黑質中多巴胺能神經元的喪失。2019年，僅在美國就有約35,000人死于帕金森病。目前，尚無神經保護療法或治愈方法可用于治療帕金森病。

關于使用間充質干細胞治療帕金森病的細胞療法的報告已經取得了一些有希望的結果。在PD嚙齒動物模型中使用UC-MSC可改善運動缺陷和神經炎癥。這使得小鼠能夠保留更多的多巴胺能神經元。此外，施用的間充質干細胞使小鼠能夠保存腸道杯狀細胞，從而保護宿主免受病原體侵害。同樣，人BM-MSC減少了體內神經損失和羥化酶免疫反應細胞的表達。這項研究表明，人類間充質干細胞具有神經保護作用，可以防止多巴胺能神經元的損失。

此外，將沃頓膠源性間充質干細胞（WJ-MSCs）注入PD大鼠模型可恢復BDNF和NGF，以及海馬長時程增強、被動回避和記憶力。在另一個大鼠模型中，人UC-MSC衍生的外泌體成功生物分布到大腦黑質，從而減少多巴胺能神經元的損失和細胞凋亡。此外，觀察到紋狀體中多巴胺水平增加，同時緩解阿撲嗎啡引起的不對稱旋轉。

2020年，發表于國際權威期刊《NEJM》的一篇文章也證實了移植iPSC衍生的中腦多巴胺能祖細胞能有效改善帕金森。

在研究中，一位已經忍受帕金森10年的患者接受了2次細胞移植手術，時間間隔為6個月，分別植入了左半球和右半球殼核中，每次移植劑量為400萬個細胞，在移植2年后，這位患者的運動評估和生活質量都得到了很大改善。

當然，在國內的研究進展中也有著不錯的成績。

2018年，首都醫科大學宣武醫院陳志國教授和張愚教授團隊，通過血液細胞重編程獲得人源誘導神經干細胞（iNSC），并通過小鼠模型驗證了這一干細胞分化移植治療帕金森病的安全性和有效性，為帕金森病患者的自體細胞治療提供了臨床前基礎。

同年6月，中科院院士科研團隊在猴模型中測試了人胚胎干細胞來源的神經細胞治療帕金森病的安全性和有效性，展示了長達2年的評價數據，表明人胚胎干細胞分化的神經細胞相對安全，且有明顯效果。為我國首項基于胚胎干細胞的I/II期帕金森治療臨床研究提供了臨床前數據支持。

多系統萎縮

MSA是一種致命的神經退行性疾病，其特征為帕金森因素、自主神經功能障礙、小腦特征和錐體特征。多系統萎縮癥的患病率約為每10萬人中4.4人。

大量關于MSC治療MSA效果的研究已顯示出積極的結果。向腦型MSA患者動脈內輸送BM-MSC。向患者施用不同劑量的MSC（低劑量：3×10⁵，中劑量：6×10⁵，高劑量：9×10⁵個細胞/kg患者體重）。

結果顯示，中劑量和高劑量在統一MSA評定量表評分上顯示出較慢的增加（較低評分 =改善），表明MSC可以保護患者免受神經退行性變。在通過寰枕外側間隙穿刺接受細胞的MSA患者中研究了UCB-MSC的長期效果。使用統一MSA評分量表對患者進行3-5年的評估。UCB-MSC似乎可以改善MSA，且沒有副作用。然而，MSC對MSA的最大影響是在第一次給藥后3-6個月觀察到的。

另一項重要研究記錄了毒素誘導的多系統萎縮模型患者行為障礙的改善和神經變性的預防，這歸因于BM-MSC營養和修復功能介導的多胺誘導和膽固醇誘導的損傷可能減少。臨床研究涉及對24名多系統萎縮患者鞘內注射10和2億個自體Ad-MSC，結果顯示疾病進展率較低，根據UMSARS評分評估，沒有任何副作用。在細胞治療中特別重要的是檢查劑量安全性和優化給藥途徑的研究。

在MSA動物模型中，通過頸內動脈輸送較高劑量的BM-MSC (2×10⁹) 對動物來說是致命的。接受相對較低劑量（即8×10⁷MSCs）的動物黑質紋狀體神經元的存活率較高，且沒有任何副作用。必須仔細考慮確定最佳劑量和給藥方式的研究調查，以確保MSC療法的安全性和有效性。

肌萎縮側索硬化癥

ALS是一種選擇性影響運動神經元、削弱肌肉并影響身體功能的疾病，最終導致大多數隨意肌進行性癱瘓。在美國，它影響了多達30,000人，每年診斷出5,000例新病例；作為一種退行性疾病，ALS最常見于60歲及以上的成年人。

間充質干細胞在ALS中的作用研究證明了所測試的治療策略的安全性和有效性。一個月內兩次向43名ALS患者的頸椎、腰椎和胸部區域注射平均0.42×10⁶WJ-MSCs，沒有出現任何不良反應，證實了MSC給藥的安全性。

I期臨床試驗研究了單劑量肌內或鞘內注射分泌神經營養因子的自體BM-MSC或Ad-MSC的效果，隨后在該研究的II期中進行肌內和鞘內注射，結果顯示沒有負面副作用。此外，鞘內注射間充質干細胞的患者的ALS功能評定量表-恢復評分和用力肺活量的比率降低（考慮到鞘內注射和肌內注射的組合）。

在另一項研究中，67名受試者接受3次鞘內注射30×10⁶WJ-MSCs后，存活時間有所延長。與對照組（單獨使用利魯唑）相比，BM-MSC與利魯唑聯合使用似乎可以在4個月和6個月后減少受試者的ALS疾病進展。治療組的ALS功能評定量表有所降低。MSC治療組還表現出抗炎細胞因子的增加和促炎細胞因子的減少。兩組之間與治療相關的不良反應沒有差異。

另一項研究向ALS患者施用誘導分泌高水平神經營養因子的BM-MSC。結果顯示，神經退行性變、神經炎癥和神經營養因子有所改善，如腦脊髓生物標志物分析所示，證明它們有可能作為治療ALS的合適候選藥物。

脊髓損傷

SCI是脊髓損傷的結果，導致功能、感覺和活動能力喪失。脊髓不必因為功能喪失而被切斷。每年診斷出約 17,900例新發SCI病例，其中78%為男性患者。目前，SCI尚無治愈方法；然而，研究和轉化實驗室繼續取得新的研究進展。

間充質干細胞移植作為再生受損脊髓的非侵入性治療選擇仍在繼續探索。臨床試驗數據支持其治療用途；具體而言，早期SCI患者每月靜脈注射UC- MSC（1×10⁶/kg），持續四個月，可以改善神經功能障礙，并且被發現可以安全有效地恢復生活質量，如1-, 3中觀察到的那樣治療后隨訪、6個月和12個月。運動和感覺功能顯著改善，患者的整體活動能力也得到改善。

在一項相關研究中，通過8名SCI患者全身麻醉下的小切口給予帶有UC-MSC的NeuroRegen支架，改善了患者的運動和感覺功能，且沒有任何副作用，如1個月的隨訪所示。

同樣，通過腰椎穿刺對14名患者進行鞘內注射9×10⁷Ad-MSCs，顯示治療后8個月運動和感覺技能得到改善。然而，進一步的研究正在進行中，以驗證所需的正確劑量。證明MSC治療安全性和可行性的研究表明，六名患者鞘內注射自體BM-MSC（總共注射2-3次）沒有產生任何負面影響。

在一項類似的試驗中，研究人員用聚集誘導發射Tat納米顆粒標記UC-MSC，以追蹤MSC治療對SCI的有效性。使用大鼠模型來追蹤MSC治療的有效性。結果顯示沒有不良影響，組織病理學和行為康復結果顯示 SCI恢復。此外，這些細胞能夠在具有高活性氧的微環境中保持細胞活力并產生神經生長因子。

MSC的實用性及其對神經修復和再生的治療優點得到了多項臨床前和臨床試驗的支持，共同為神經退行性疾病提供了更有效的治療方法。

參考資料：

Maldonado, V.V., Patel, N.H., Smith, E.E. et al. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J Biol Eng 17, 44 (2023). https://doi.org/10.1186/s13036-023-00361-9

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