干細胞治療炎癥性腸病：成就與挑戰回顧

炎癥性腸病（IBD），包括克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC），是一組胃腸道慢性炎癥性疾病。反復的炎癥可導致腸瘺、梗阻、穿孔和出血等并發癥。遺憾的是，目前的治療方法很難實現持久緩解和粘膜愈合（MH）。

干細胞（SC）具有調節免疫、抑制炎癥、抗凋亡和促進血管生成的作用，是針對 IBD 慢性炎癥和腸道損傷的理想治療策略。近年來，造血干細胞（HSCs）和成體間充質干細胞（MSCs）已顯示出治療IBD的療效。此外，許多臨床試驗也評估了間充質干細胞治療該病的效果。

近日，以深圳市人民醫院為代表的研究機構總結了目前在臨床前模型和臨床試驗中基于間充質干細胞治療IBD的安全性和有效性的研究進展。討論了間充質干細胞療法的潛在機制，包括組織修復、旁分泌效應、促進血管生成、免疫調節和抗炎作用。同時還總結了目前旨在增強SCs免疫抑制和再生能力以治療腸道疾病的SC工程策略。此外，還強調了目前干細胞治療炎癥性腸病的局限性和未來前景。(該綜述發表在炎癥研究雜志上）

介紹

炎癥性腸病（IBD）的病因是多方面的，包括遺傳易感性、免疫調節失調、外部腸道菌群和環境因素。內因和外因都會損害腸道粘膜屏障，導致慢性非特異性炎癥、局部結構改變和腸道功能紊亂。反復的炎癥和微循環障礙可引起腸瘺、狹窄、梗阻、穿孔、胃腸道（GI）出血、敗血癥和其他并發癥，增加腸細胞癌變和死亡的風險。

治療IBD的藥物主要針對全身免疫系統，無論是通過非靶向免疫抑制劑，還是通過靶向TNF-α、整合素-α4beta7、白細胞介素-12 (IL-12)、IL-23及其他因子的生物制劑。其目的是抑制過度的免疫反應和活躍的炎癥反應。然而，僅抑制炎癥反應不足以徹底治愈IBD并實現長期緩解和粘膜愈合（MH）。

腸道常住干細胞，主要是腸道干細胞（ISCs）和常住間充質干細胞（MSCs），維持腸道結構細胞和免疫細胞的結構和功能，維護腸道粘膜完整性和免疫穩態。移植SCs可以調節或重建免疫細胞，修復或補充腸上皮細胞（IECs）等結構細胞，并有可能徹底治愈IBD。

研究表明，多種類型的SCs可不斷生成和替代IECs、免疫細胞等，從而維持腸上皮的完整性和腸道免疫的平衡。腸道常住SCs的缺失或異常激活可導致腸上皮功能障礙和免疫功能障礙，而這正是IBD的關鍵致病因素。將SCs移植到患者的腸道病變部位，可修復腸上皮功能障礙，重建免疫平衡，從而獲得MH和長期緩解，從而有可能治愈IBD。

治療炎性腸病的干細胞類型有哪些？

各種類型的SC，包括造血干細胞 (HSC)、MSC、ISC和誘導多能干細胞 (iPSC)，已用于治療IBD。請參閱表格1查看用于IBD治療的常用SC類型列表。

干細胞治療炎性腸病的機制

植入后，SCs已被證明可以在體內持久存在并表現出持久的效果。每個植入的SC代表一個相對獨立的生命活動單位，能夠很好地適應體內環境，充當人體細胞的生產者和管理者。SCs通過調節免疫細胞和修復腸粘膜屏障作用于IBD病灶，直接對抗慢性腸道炎癥。除了解決炎癥外，干細胞還可以在增強腸道微生態、解決微循環障礙、預防纖維化和癌化等方面發揮有益作用。（如圖1所示）

注：MSC抑制炎癥性M1巨噬細胞并促進其向M2表型轉化。MSCs抑制DC的成熟以及DC分泌腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ和IL-12。此外，MSC還能分泌PEG2、IL-10、TGF-β、誘導型、IDO和IL-6抑制T細胞和NK細胞的增殖，從而減少Th1和Th17炎癥細胞因子的產生，抑制免疫反應和炎癥。

干細胞對炎癥性腸病的治療作用

許多研究探索了SC治療IBD的潛力。為了進行徹底的審查，我們使用“干細胞療法”、“間充質基質細胞”、“HSC”、“免疫抑制”、“炎癥性腸病”、“潰瘍性結腸炎”等關鍵詞檢索了PubMed和Web of Science圖書館數據庫。“克羅恩病”和“肛周瘺CD”。我們還檢索了NIH臨床試驗數據庫（https://ClinicalTrials.gov/），查找MSC治療IBD的臨床試驗。

迄今為止，已有34項涉及MSCs治療IBD的臨床試驗注冊并實施。從這些研究中，我們精心挑選了具有代表性、完整且高質量的研究，并將其分為臨床前研究、已完成的臨床研究和正在進行的臨床研究。我們總結了操作流程和研究結果，評估了可行性、有效性和安全性，客觀反映了研究現狀。

已完成干細胞治療炎癥性腸病的臨床研究

IBD的臨床研究主要集中在MSC和HSC，而很少關注ISC和iPSC。

造血干細胞移植

HSCT治療IBD的安全性因操作復雜、不良反應較多而面臨重大挑戰。因此，HSCT逐漸被MSCT取代。雖然大多數已完成的臨床研究取得了一定的療效，但一些研究顯示IBD治療沒有反應，并且面臨嚴重的不良反應。

Cassinotti等人對四名難治性CD患者進行了自體HSCT。在第三個月，所有患者均達到臨床緩解的主要終點。中位隨訪16.5個月后，所有受影響的患者均實現了瘺管完全閉合，四分之三的患者即使在停用所有藥物后仍保持臨床和內鏡緩解。

ASTIC研究（自體干細胞國際克羅恩病試驗）是一項多中心、隨機、III 期干預研究。23名難治性CD患者接受了自體HSCT，22名患者接受了標準CD治療（對照）。結果顯示，SC治療組23名患者中只有2名獲得臨床和內鏡下完全緩解，而對照組22名患者中只有1名獲得臨床和內鏡下緩解，兩者沒有統計學差異。研究還發現，所有接受SC治療的患者都出現了不同程度的并發癥，其中感染最為常見。但當降低評價標準時，接受HSCT治療的患者停止使用免疫抑制藥物的比例顯著高于對照組，克羅恩病活動指數（CDAI）也顯著低于對照組。生活質量和內鏡下腸道病變的緩解情況均優于對照組，表明HSCT治療對這些患者仍有積極作用。

間充質干細胞：MSC的臨床研究主要集中于難治性肛周瘺管CD和難治性腸腔IBD患者。間充質干細胞可來源于多種組織，如骨髓、臍帶和脂肪組織。MSCs在IBD中的臨床應用大致分為兩類：

間充質干細胞治療克羅恩病

已發現間充質干細胞的局部應用可有效治療克羅恩病（PFCD）中的難治性肛周瘺。第一個用于PFCD的臨床制劑darvadstrocel/Cx601（武田）（同種異體脂肪干細胞）已進入臨床治療。更優化的MSC制劑和衍生物目前正處于臨床試驗階段。

Panés J進行的一項研究納入了212名患有難治性、復雜性和活動性肛周瘺的患者。在這些患者中，107例接受同種異體、擴增和誘導 SC (Cx601) 治療，其余105例屬于安慰劑組并接受常規治療。意向治療 (ITT) 分析顯示，Cx601組中有53名患者 (50%) 和安慰劑組有36名患者 (34%) 獲得了聯合緩解。在接受Cx601治療的患者中，103名患者中有18名（17%）出現了治療相關的不良事件，而安慰劑組的103 名患者中有30名（29%）出現了與治療相關的不良事件。這項研究的結論是，Cx601對于難治性、復雜性和活動性肛周瘺患者來說是一種有效且安全的治療方法。

間充質干細胞用于治療難治性腔內炎癥性腸病

對于難治性腔內IBD，MSC可以靜脈內或腹膜內給藥。這種方法在緩解臨床癥狀和改善粘膜病變方面顯示出希望，同時也具有高度的安全性和成本效益。

在最近的一項隨機對照試驗（RCT）中，納入了82名難治性腔內IBD患者，其中41名患者被隨機分配接受每周1次1×106UCMSCs/kg的外周靜脈輸注，共計4次。治療12個月后，UC-MSC組的CDAI下降了62.5±23.2，而對照組為23.6±12.4。此外，UC-MSC組的Harvey-Bradshaw 指數 (HBI) 下降了3.4±1.2，對照組下降了 1.2±0.58。UC-MSC組的皮質類固醇劑量也減少了4.2±0.84mg/天，對照組則減少了1.2±0.35mg/天。這些結果表明UC-MSCs可有效治療難治性腔內IBD。

Knyazev等人納入了34名難治性腔內CD患者，所有患者都接受了靜脈輸注同種異體 BM-MSC制劑的治療。一些患者 (n=19) 接受硫唑嘌呤 (AZA) 聯合治療。移植前和移植后2、6和12個月的CDAI評估分別為337.6±17.1、118.9±12.4、110.3±11.1和99.9±10.8，移植后CDAI顯著下降，兩組CDAI評分相當。血液免疫分析顯示，促炎因子（如 INF-γ、TNF-α 和 IL-12-β）的水平顯著降低，并且在聯合ASA組中更為明顯。表3總結了近年來完成的間充質干細胞治療IBD的臨床研究。

近年MSCs治療IBD臨床研究綜述

正在進行的干細胞用于炎癥性腸病治療的臨床研究

正在進行的研究MSC治療IBD的臨床試驗總結于表4。

縮寫：ASC，脂肪間充質干細胞；BM-MSCs，骨髓間充質干細胞；CD，克羅恩病；IBD，炎癥性腸病；iv.、靜脈注射；MSC、間充質干細胞；PFCD，肛周瘺克羅恩病；PROCHYMAL ?，人類成體干細胞；SC，干細胞；UC，潰瘍性結腸炎；UCBSC，臍帶血干細胞；美國，美國，N/A，未提供，W. Jelly，沃頓果凍。
基于干細胞治療炎癥性腸病的改進策略

臨床試驗為SC療法治療IBD的潛在應用和療效提供了寶貴的見解。然而，重要的是要承認當前SC療法的局限性，包括其功效、技術和安全性。當靜脈內或腹膜內給藥時，只有少數SC會導致腸道損傷，其作用主要取決于其分泌功能。SC的分泌也很大程度上受到其“生態位”環境的影響。獲得大量高質量、均質的SC制劑在技術上仍然具有挑戰性。與SC治療相關的安全問題包括微循環和凝血功能障礙、免疫排斥以及腫瘤形成的風險。

為了增強SC療法在治療IBD中的應用，已經提出了一些修改方案，例如改變SC的培養條件和培養方法、修改SC含量和遺傳基因以及提取SC衍生物。這些策略有可能優化SC療法并提高其治療IBD的療效和安全性。圖2舉例說明了基于SC的IBD療法的一些改進策略。

盡管目前治療IBD的方法可以暫時緩解臨床癥狀，但要實現持續緩解和MH仍是一項挑戰。SCs有可能通過調節免疫細胞和修復腸粘膜屏障，直接改善腸道的慢性炎癥。

然而，要實現安全、高效和標準化地使用SC治療IBD，仍需取得重大進展。

• 首先，實現SCs的同質性至關重要。SCs受組織來源和培養環境的影響，具有顯著的異質性。目前，在SCs的組織來源和培養方面沒有統一的標準和對照比較，因此在篩選IBD患者時實現同質性具有挑戰性。這種異質性影響了IBD臨床研究的一致性，導致研究結果存在顯著的個體差異，給結果的共享和應用帶來障礙，最終限制了臨床轉化。
• 其次，必須考慮SC療法的潛在危害。與化學藥物或生物制劑相比，SCs十分復雜，對其結構和功能還有很多未知之處。目前對SCs體內效應的觀察僅限于特定疾病，對其體內效應的全部范圍還不完全了解。這些潛在的治療風險限制了臨床轉化。
• 第三，SC治療的標準化是必要的。目前，SCs的輸注方式、輸注劑量和時間間隔尚無統一標準，明確的適應癥和禁忌癥也尚未確立。

目前，有關干細胞治療炎癥性腸病的研究主要集中在臨床前階段，臨床應用僅限于局部瘺管和難治性IBD。然而，隨著SCs應用技術的不斷成熟，SCs將成為臨床治療的常規 “武器”，并在未來應用于普通IBD患者。消化道的炎癥、損傷和腫瘤病變都可以成為干細胞治療的目標。

參考資料：Tian CM, Zhang Y, Yang MF, et al. Stem Cell Therapy in Inflammatory Bowel Disease: A Review of Achievements and Challenges. Journal of Inflammation Research. 2023 ;16:2089-2119. DOI: 10.2147/jir.s400447. PMID: 37215379; PMCID: PMC10199681.

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