干細胞治療帕金森?。阂浦埠笤缙诘倪\動和非運動癥狀

帕金森病（PD）是一種慢性、穩(wěn)定進展的神經(jīng)退行性疾病。它會導致嚴重的運動障礙、社會適應和患者生活質量的下降。

最有前途的帕金森病治療方法之一是基于細胞技術。1979年首次進行PD細胞療法。 由于生物技術的進步，細胞療法正在迅速成為一種潛在的治療選擇，改變患者的PD病程。

PD治療的大量實驗和臨床研究參考了不同來源細胞的應用：多巴胺分泌細胞、胎兒中腦細胞、胚胎干細胞、誘導多能干細胞、骨髓干細胞（造血細胞和間充質細胞）、其他干細胞來源和轉基因細胞。其中，利用間充質干細胞（MSC）是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病細胞治療的前景方向之一，原因如下：

• 間充質干細胞很容易從各種組織中獲得。
• 通過不同的給藥途徑進入人體后，間充質干細胞能夠獨立遷移到受損區(qū)域。 
• 間充質干細胞分泌神經(jīng)保護所需的各種生物因子。
• 間充質干細胞在適當?shù)臈l件下可以分化為神經(jīng)元表型。
• 間充質干細胞的使用不會伴隨倫理問題。

最近，科學和臨床研究中對使用間充質干細胞進行細胞治療的興趣呈指數(shù)級增長。臨床試驗證明了腦卒中患者安全移植自體間充質干細胞的可能性，多發(fā)性硬化癥，腦癱，和肌萎縮側索硬化癥。

在PD中，已經(jīng)描述了通過腦內、動脈內、鞘內和靜脈內途徑引入MSC的可能性。在帕金森病動物模型上評估了使用間充質干細胞移植的細胞療法的療效。這些研究表明，完整和分化的MSC對帕金森病實驗動物模型的癥狀具有積極的治療作用，例如減少運動癥狀、使多巴胺和其他神經(jīng)遞質水平正?；⒃黾由窠?jīng)元數(shù)量。受損區(qū)域，以及疾病進展的延遲。這些令人鼓舞的結果為在帕金森病患者中進行類似研究提供了令人信服的論據(jù)。

本研究考慮了兩種細胞植入方法，它們可以提高間充質干細胞的神經(jīng)再生潛力，同時將手術并發(fā)癥的風險降至最低。局部或鼻內移植是經(jīng)濟實惠且微創(chuàng)的。全身或靜脈注射方法是有利的，因為它可以輕松地進行重復給藥并刺激全身免疫調節(jié)作用，這與帕金森病的神經(jīng)炎癥狀況相關。

方法：通過靜脈注射和串聯(lián)（鼻內+靜脈）注射將間充質干細胞移植到12例PD患者體內。移植后1個月和3個月評估治療效果。在服用抗帕金森病藥物休息12或24小時后的早晨，然后在服用后1小時進行運動癥狀強度的神經(jīng)學檢查。運動癥狀的強度是在國際運動障礙協(xié)會 (UPDRS) 統(tǒng)一PD評定量表第III部分的幫助下進行評估的。

非運動癥狀的強度通過以下量表進行評估：漢密爾頓抑郁評定量表、匹茲堡睡眠質量指數(shù)、Epworth嗜睡量表、非運動癥狀量表和39項帕金森病問卷。

結果

研究組由12名診斷為PD的患者 (m:f–7:5) 組成，按性別和年齡隨機分組，接受不同組合的MSC細胞治療：全身或串聯(lián)給藥?；颊咂骄挲g為52.0（39.5；59.0）歲，病程為7.0（5.0；8.0）年，根據(jù)Hoehn和Yahr量表，疾病嚴重程度為2.0（2.0；3.0）分。這些患者的詳細信息參見表格1 。

對照組包括11名診斷為PD的患者 (男:女 – 6:5)，按性別和年齡隨機分組，接受左旋多巴藥物、多巴胺受體激動劑和金剛烷胺藥物治療。對照組受試者沒有接受任何注射，包括安慰劑?；颊咂骄挲g為52.0（47.5；62.5）歲，病程為6.0（4.0；7.0）年，Hoehn和Yahr量表上疾病嚴重程度為2.0（2.0；2.0）分。

兩組患者性別、年齡、疾病分期分布差異均無統(tǒng)計學意義（Mann-Whitney U檢驗P >0.05）。

我們發(fā)現(xiàn)治療前的MDSUPDRS評分（第III部分）（Me=36.5[30.0; 57.5]）與治療后第1個月的評分（Me =33.5[26.0; 52.5]）之間存在統(tǒng)計學顯著差異（P=0.02 ）。在學習小組期間。差異達9%。移植后所取得的結果維持3個月（Me=32.0 [23.0; 40.0]）。在治療期間，治療前評分 (Me=20.0 [15.5; 34.0]) 和第1個月 (Me = 22.0 [14.5; 31.0])、( P=0.18) 以及第1個月和第1個月之間的評分差異有統(tǒng)計學意義3（Me=19.0 [15.0; 31.0]，[ P=0.2]）未檢測到。

在對照組中，第0天 (Me=20.0 [15.5; 34.0]) 和第1個月 (Me=22.0 [14.5; 31.0])、( P=0.18) 和第1個月和第1個月的得分之間存在統(tǒng)計學顯著差異。第3個月（Me=19.0 [15.0; 31.0]，[ P=0.2]）在關閉期和開啟期均未檢測到。

研究組的患者情緒得到改善，白天嗜睡顯著減少，睡眠質量也得到改善。到第1個月，根據(jù)漢密爾頓抑郁量表，與第0天相比，評分下降了36%（P=0.02）。3個月后，情緒有所改善，抑郁情緒有所下降（P=0.01），達44%。到第3個月，根據(jù)PSQI量表評估的睡眠質量比初始數(shù)據(jù)提高了46%，根據(jù)Epworth量表評估的日間嗜睡下降了42%，表2。

根據(jù)PDQ-39量表，總體生活質量也有統(tǒng)計學上的顯著提高（P=0.003）。移植后所取得的效果維持3個月（P=0.01）。

對照組相同癥狀的動態(tài)評估差異無統(tǒng)計學意義（P≥0.05） 表3 ]。

治療的有效性也通過NMS量表進行評估。第0天 (Me=8.0 [6.0; 13.5]) 和第3個月 (Me=7.0 [6.0; 10.5]) 之間 PD非運動表現(xiàn)總數(shù)有減少的趨勢 [表格1] 也被揭曉。相比之下，對照組患者在同一觀察期間表現(xiàn)出癥狀加重的趨勢[表3]。

討論

目前，已證實間充質干細胞與白細胞類似，表達多種受體和細胞粘附分子，參與局部和全身給藥途徑歸巢和遷移到病變部位。

嚙齒類動物的實驗模型表明，如果通過鼻內途徑引入，間充質干細胞最早能夠在給藥后第一天遷移到大腦，并在病變部位存在3周或更長時間。 在臨床研究中，植入的干細胞通過產(chǎn)生生長因子（如GDNF、BDNF、NGF、IGF-1和VEGF）而顯示出顯著的神經(jīng)營養(yǎng)作用。此外，有充分的證據(jù)表明間充質干細胞支持單個腦細胞和整個神經(jīng)元網(wǎng)絡的結構組織，并有助于神經(jīng)元和少突膠質細胞在神經(jīng)破壞性條件下的存活。此外，通過在局部和全身水平上發(fā)揮免疫調節(jié)作用，MSC減少小膠質細胞的炎癥反應，從而恢復神經(jīng)元的功能活動。

目前，關于MSC在人類帕金森病中的應用，只有初步數(shù)據(jù)。

在2010年的一項開放標簽研究中，印度研究人員通過立體定向手術將每公斤體重10⁶個自體骨髓來源的 MSC單側注入7名PD患者的側腦室下區(qū)。該手術耐受性良好。據(jù)報道，與基線相比，七名患者中有三名在統(tǒng)一帕金森病評分量表和其他評分量表中取得了持久改善。與我們的研究結果一致，這項研究還表明，鼻內和串聯(lián)（鼻內+靜脈內）自體MSC給藥方法是安全的，并且具有有益的神經(jīng)保護和神經(jīng)恢復作用。

在研究的現(xiàn)階段，鑒于術后隨訪時間較短，我們不能完全排除可能的安慰劑效應的影響，這種效應最常發(fā)生在開放研究的早期階段。使用標準化量表和長期移植后觀察對患者進行評估將有助于明確回答這個問題。

毫無疑問，所獲得的數(shù)據(jù)只是初步的，還需要更詳細、更長時間的研究。未來，計劃進行一組額外的評估研究，同時增加移植的間充質干細胞的數(shù)量。

由于MSC在體內的壽命有限，因此研究其移植對PD的長期影響、重復重新引入MSC的有效性以及必須重新引入MSC的時間間隔非常重要。執(zhí)行。

結論

使用間充質干細胞治療帕金森病患者已取得令人鼓舞的結果，表明間充質干細胞對帕金森病發(fā)病機制的許多癥狀都有影響，并且具有改變疾病進程和控制帕金森病運動癥狀表現(xiàn)的能力。疾病。我們的數(shù)據(jù)表明，移植后疾病的運動和非運動癥狀的嚴重程度有所下降。

這些令人鼓舞的結果使我們能夠考慮將間充質干細胞在帕金森病中應用作為改變病程的療法。然而，這種PD治療方法并不是一個完全被理解的過程，這需要額外的研究和移植后較長的隨訪期。

參考資料：Aliaksandr Boika1, Natallia Aleinikava1, Veranika Chyzhyk1, Marina Zafranskaya2, Darya Nizheharodava2, Vladimir Ponomarev1. Mesenchymal stem cells in Parkinson’s disease: Motor and nonmotor symptoms in the early posttransplant period. 11-Nov-2020;11:380

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