誘導多能干細胞在細胞治療、藥物研發及其他領域的應用

自15年前發現誘導性多能干細胞 (iPSC) 技術以來，干細胞生物學和再生醫學取得了重大進展。新的病理機制已被確定，通過iPSC篩選確定的新藥正在研發中，并且已啟動了使用人類iPSC衍生細胞類型的首批臨床試驗。

目前，商業化iPSC的方法包括：

細胞療法：人們正在探索iPSC在各種細胞療法應用中的作用，以逆轉損傷或疾病。

疾病建模：通過從患有相關疾病的患者體內生成iPSC并將其分化為特定疾病的細胞，iPSC 可以有效地在“培養皿中”創建疾病模型。

藥物開發與發現：iPSC有可能通過提供用于化合物識別、靶標驗證、化合物篩選和工具發現的生理相關細胞來改變藥物發現。

個性化醫療：使用CRISPR等技術，可以對多種細胞類型進行精準、定向的敲除和敲入（包括單堿基改變）。將iPSC與基因組編輯技術相結合，為個性化醫療增添了新的維度。

毒理學測試：iPSC可用于毒理學篩選，即利用干細胞或其衍生物（組織特異性細胞）來評估活細胞內化合物或藥物的安全性。

iPSC的增殖應用

iPSC的其他應用包括將其用作研究產品，以及將其整合到3D生物打印、組織工程以及日益廣泛的清潔肉類生產中。此外，允許在工業規模的生物反應器中大規模生產和分化iPSC的技術正在以驚人的速度發展，TreeFrog Therapeutics等公司引領了這一潮流。

近年來，iPSC衍生細胞越來越多地用于臨床前測試和早期試驗。首次使用iPSC的臨床試驗始于2008年，如今，全球范圍內的iPSC臨床試驗數量已超過100項。大多數臨床試驗并不涉及將iPSC移植到人體，而是創建和評估用于臨床目的的iPSC系。在這些試驗中，iPSC系是從特定患者群體中創建的，以確定這些細胞系是否可以成為目標疾病的良好模型。

然而，有些公司正在推進涉及iPSC衍生細胞療法的臨床試驗，例如Cynata Therapeutics（及其合作伙伴富士膠片）、Healios KK（與住友大日本制藥合作）和Fate Therapeutics。

參與iPSC衍生細胞療法商業化的其他公司包括：

• Allele Biotechnology and Pharmaceuticals 正在開發一種由iPSC衍生的胰腺β細胞產生的糖尿病藥物。
• Aspen Neuroscience 結合干細胞生物學和基因組學，提供世界上第一個針對帕金森病的自體誘導多能干細胞 (iPSC) 衍生的神經元替代療法。
• Avery Therapeutics 和IPeace, Inc.正在合作開發一種用于治療心力衰竭的 iPSC 衍生細胞療法。I Peace 正在生成和供應GMP級iPSC，而 Avery Therapeutics 正在使用它們來制造其 MyCardia ^? 產品。
• 拜耳于2019年8月收購了iPSC細胞治療公司 BlueRock Therapeutics。自2021年5月起，BlueRock Therapeutics、Fujifilm Cellular Dynamics 和 Opsis Therapeutics 建立研發聯盟，致力于開發用于治療眼部疾病的同種異體 iPSC 衍生細胞療法。
• BlueRock Therapeutics自2019年8月起成為拜耳的子公司，致力于開發iPSC衍生的細胞療法，用于治療帕金森病、心力衰竭和眼部疾病。
• Bone Therapeutics 已與美國公司 Implant Therapeutics 合作開發同種異體iPSC衍生的 MSCs。
• Brooklyn Immuno Therapeutics 正在開發一系列源自 iPSC 的間充質干細胞 (MSC) 產品，該公司還打算將其基因編輯技術應用于該產品。
• 賽奧瑞金生物科技（杭州）有限公司 ——賽奧瑞金生物科技與齊魯制藥正在共同開發同種異體 iPSC 衍生的嵌合抗原受體巨噬細胞 (CAR-iMAC)，以輔助治療癌癥。
• Cellectis  – Cellectis 與 Cytovia Therapeutics合作 生產基因編輯的 iNK 細胞（源自 iPSC 的 NK 細胞）。Cytovia 使用 Cellectis 的 TALEN 基因編輯技術來生產其 iNK 細胞，同時最大限度地降低脫靶效應的風險。
• Century Therapeutics 由 Versant Ventures 和富士膠片于2019年7月創立，旨在開發 iPSC 衍生的適應性和先天免疫效應細胞療法。
• Citius Pharmaceuticals 使用來自單個供體真皮成纖維細胞的 iPSC 來創建 iPSC 衍生的 MSC ( i -MSC)。該公司已完成i -MSC 接入細胞庫 (ACB)的開發 ，并正在測試和擴增這些細胞以創建同種異體 cGMP  i -MSC 主細胞庫。
• Clade Therapeutics 正在開發免疫隱形多能干細胞衍生療法，包括 iPSC 衍生細胞療法
• Cynata Therapeutics使用其專有的 Cymerus? 技術制造 iPSC 衍生的 MSC。該公司與FUJIFILM Corporation 合作 ，正在臨床測試這些細胞用于治療移植物抗宿主病 (GvHD)。該公司還在進行治療嚴重肢體缺血 (CLI)、骨關節炎 (OA) 和呼吸衰竭/窘迫（包括 ARDS）的試驗。 
• CytoMed  Therapeutics Pte Ltd（“CytoMed”） 致力于其人類 iPSC 衍生的伽瑪德爾塔自然殺傷 T 細胞技術的臨床轉化。該技術能夠生成一種新型混合二合一細胞類型，該細胞類型在同種異體環境中結合 NK 和 T 細胞受體，以識別多種癌癥，包括實體和血液系統惡性腫瘤。CytoMed Therapeutics（納斯達克股票代碼：GDTC）于2023年4月在納斯達克上市。
• Cytovia Therapeutics 是一家生物制藥公司，致力于開發源自iPSC的同種異體“現成”基因編輯 iNK 和 CAR（嵌合抗原受體）-iNK 細胞。
• Edigene, Inc.  – Edigene 和 Neukio Biotherapeutics 正在通過聯合研發合作開發同種異體iPSC衍生的 NK細胞療法。
• 基因組編輯公司Editas Medicine （納斯達克股票代碼：EDIT）正在開發用于治療癌癥的工程化 iPSC 衍生的自然殺傷細胞 (iNK)。
• Eterna Therapeutics  – Eterna 的基因編輯 iPS 細胞治療候選藥物可促進增強免疫反應，包括影響T細胞介導的免疫力以及促進 體內多譜系分化和造血再生。Eterna于2022年11月與MD Anderson簽訂了 贊助研究協議 ，以進一步推進該項目。
• Exacis Biotherapeutics 是一家處于發展階段的免疫腫瘤學公司，正在利用 mRNA 基因編輯技術從 iPSC（ExaNK? 細胞）中開發 NK 細胞，以抵抗患者免疫系統的排斥。
• Fate Therapeutics 正在開發iPSC衍生的NK和CAR-T細胞，用于治療癌癥和免疫疾病。
• FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. (FCDI) 正在投資一個價值2100萬美元的cGMP生產設施，以支持其內部細胞治療產品線，并作為iPS細胞產品的CDMO。
• Greenstone Bio –  Greenstone Bio是一家初創公司，總部位于加利福尼亞州帕洛阿爾托的斯坦福研究園區。該公司將人工智能 (AI) 與患者來源的iPSC技術相結合，以加速藥物發現過程。該公司在生成患者來源的iPSC方面擁有豐富的知識和專業知識，并擁有最大的患者來源的iPSC生物庫。它還免費向學術合作者提供細胞系。
• Heartseed Inc. 是一家日本生物技術公司，正在開發用于治療心力衰竭的iPSC衍生心肌細胞 (HS-001)。該公司計劃于2021年下半年在日本啟動這項試驗性細胞療法的1/2期研究。
• Healios KK與住友大日本制藥合作，正在進行一項臨床試驗，使用同種異體 iPSC 衍生的視網膜細胞治療年齡相關性黃斑變性。
• Hebecell 正在將同種異體“現成的” iPSC 衍生 NK 細胞療法商業化。該公司使用獨特的無飼養層 3D-iPSC 球體平臺來生產 NK 細胞。這種高效、可擴展且可重復的方法可以幾乎無限地生產 iPSC 衍生的 NK 細胞，用于治療癌癥和其他疾病。
• Hopstem Biotechnology 是中國首批 iPSC 細胞治療公司之一 ，也是 iPSC 衍生臨床級細胞產品的市場領導者。2021 年 6 月，該公司與 Neurophth Biotechnology 合作，共同開發 用于治療眼部疾病的 iPSC 衍生細胞療法。Hopstem 擁有專有的神經分化平臺，以及獲得專利的 iPSC 重編程方法和 GMP 制造和質量體系。
• Implant Therapeutics 正在 設計包含 FailSafe? 和誘導同種異體細胞耐受 (iACT Stealth Cell?) 技術的 iPSC-MSC 細胞 。這些 iPSC MSC 細胞具有低免疫原性，可用作 體外 基因治療載體。
• I Peace Inc. 和 Avery Therapeutics 正在合作開發一種用于治療心力衰竭的 iPSC 衍生細胞療法。I Peace 正在生產 GMP 級 iPSC，而 Avery Therapeutics 則利用它們來制造其 MyCardia ^? 產品。I Peace 能夠使用微型板和機器人技術在一個房間內同時批量生產臨床級 iPSC 生產線，其工廠配備了全封閉的自動化 iPSC 制造系統，符合美國 FDA 和日本 PMDA 的安全標準。
• iPSirius SAS 是一家免疫腫瘤學公司，專注于開發新型治療性癌癥疫苗 IPVAC 1.0。iPSirius利用 iPSC 和癌癥干細胞 (CSC) 之間的抗原重疊， 旨在 對抗癌癥患者的復發和轉移進展。
• IPS HEART –  IPS HEART 是一家私營細胞治療公司，已開發出將 iPSC 重新編程為骨骼肌和心肌以治療疾病的計劃。具體而言，IPS HEART 使用小分子將 iPSC 重新編程為新的功能性心肌以治療心力衰竭、杜氏心肌病和達農心肌病，以及新的骨骼肌以治療杜氏肌營養不良癥。
• 加科思藥業 與美國Hebecell公司進行戰略投資，開發iPSC衍生的NK細胞，用于治療癌癥和其他疾病。
• 慶應義塾大學 于 2018 年 2 月獲得日本政府批準進行一項 iPSC 試驗，該試驗涉及治療脊髓損傷患者（由岡野秀之教授領導）。
• 京都大學醫院與 iPS 細胞研究與應用中心 (CiRA) 合作，正在對帕金森病患者進行一項由醫生主導的 iPSC 衍生的多巴胺能祖細胞研究。
• Laverock Therapeutics  ——Laverock 利用基因編輯誘導基因沉默 (GEiGS?) 技術及其相關的計算平臺來設計具有更高功效、安全性和可及性的 iPSC 衍生細胞療法。
• Neurophth Biotechnology Ltd. 是一家基因治療公司，專門從事 AAV 介導的眼部疾病基因治療。2021 年 6 月，該公司與 Hopstem Biotechnology 合作開發了一種用于治療約定的視網膜退行性疾病的 iPSC 衍生候選細胞產品。
• Notch Therapeutics 正在與 Allogene Therapeutics 合作開發用于治療血液系統惡性腫瘤的 iPSC 衍生 T 細胞。
• 2021 年年中，諾和諾德 與 Heartseed 簽署了一項聯合開發協議，該協議授予其在全球范圍內開發、制造和商業化 HS-001 的獨家權利，但日本除外，Heartseed 在日本保留了開發 HS-001 的獨家權利。HS-001 是一種由純化的 iPSC 衍生的心室心肌細胞組成的研究療法，用于治療心力衰竭。
• 大阪大學 將一片 iPS 衍生的角膜細胞移植到患有角膜緣干細胞缺乏癥（角膜干細胞丟失的一種疾病）的患者的角膜中。
• Pluristyx 和 panCELLa  – 2022 年 10 月，Pluristyx 與 panCELLa 合并。如今，合并后的公司的目標是成為臨床級、轉基因、“現成” iPSC 領域的全球領導者，為細胞療法開發提供最低的準入門檻。
• REPROCELL 最近在日本推出了一項“個人iPS服務”，用于制備和儲存個人的 iPSC，以治療未來的疾病或傷害。個人的 iPSC 是使用 RNA 重編程技術從尿液或牙髓中的成熟細胞中產生的。然后，iPSC 被儲存在日本和美國的兩個地方
• 2014 年， RIKEN 將自體 iPSC-RPE 細胞片移植到一位AMD患者體內，這是世界上第一種將 iPSC 衍生細胞療法應用于人類患者的方法。
• RheinCell Therapeutics GmbH是一家符合GMP標準的人類iPSC開發商和制造商，該產品源自 HLA 純合同種異體臍帶血。2021年1月，該公司獲得了歐盟GMP認證和制造授權。
• RxCell Inc. 已生產出用于同種異體治療的 iPSC 主細胞庫，包括用于視網膜退行性疾病的 IND 活動。該公司還開發了一種新型低免疫原性策略，并制造了通用 iPSC 系，可用于生產用于同種異體治療的分化細胞。
• Ryne Biotechnology, Inc. –  Ryne Bio 是一家利用 iPSC 技術開發神經系統疾病現成神經元替代療法平臺的治療公司。該公司已從 CIRM 獲得 400 萬美元的臨床階段研究計劃 (CLIN1) 資助，使其能夠通過提交 IND 來推進其主要候選藥物 RNDP-001，這是一種 iPSC 衍生的多巴胺神經元祖細胞，用于治療遺傳性和特發性帕金森病。
• Sana Biotechnology –  Sana Biotechnology 正在開發低免疫修飾同種異體（“供體”）iPSC，以在不使用免疫抑制的情況下逃避免疫反應和排斥。該公司目前正在 非人類靈長類動物（猴子）中測試這種細胞技術。
• SCG Cell Therapy Pte Ltd (“SCG”) 已從新加坡科技研究局 (“A*STAR”) 的 Accelerate Technologies Pte Ltd (“A*c??celerate”) 手中收購了人類 iPSC 技術的權利。SCG 正在利用這項 iPSC 技術來擴展其細胞治療產品組合并開發現成的 NK 細胞療法。
• 韓國干細胞療法開發商 SCM Lifescience獲得了 Allele Biotechnology and Pharmaceuticals 正在開發的糖尿病細胞療法在韓國的開發、批準、生產和銷售的獨家權利。這項價值75萬美元的協議于2021年 7月簽署。
• Semma Therapeutics于 2019 年底被Vertex Pharmaceuticals以 9.5 億美元收購  ，該公司正在開發一種治療 1 型糖尿病的方法。這種治療方法包括從行為類似于胰腺細胞的 iPSC 衍生的細胞。
• Shoreline Biosciences 是一家生物科技公司，正在開發源自 iPSC 的同種異體“現成的”自然殺傷 (NK) 和巨噬細胞免疫療法，用于治療癌癥和其他嚴重疾病。
• Stemson Therapeutics 一直在開發一種治療脫發的方法，涉及 新生 毛囊的生成。
• TreeFrog Therapeutics 在法國擁有一座占地 13,000 平方英尺的工廠，用于開發和擴大利用人類iPSC的細胞療法制造工藝。該公司計劃開發自己的 iPSC 衍生療法并支持共同開發計劃。
• 美國國立衛生研究院 正在進行美國首個iPSC衍生療法臨床試驗。其 I/IIa 期臨床試驗將涉及 12 名晚期眼部地圖樣萎縮患者。
• Cambrian Biopharma 的子公司Vita Therapeutics正在開發iPSC衍生療法。VTA-100是一種自體、基因工程 iPSC 衍生療法，用于治療肢帶型肌營養不良癥，而VTA-200是一種基因工程iPSC衍生的低免疫原性肌營養不良癥療法。

當然，也有許多由醫生主導的研究采用了人類iPSC衍生的細胞類型，其中包括慶應義塾大學、京都大學醫院、大阪大學和理化學研究所開展的研究。

在研究產品領域，盡管以下行業巨頭繼續捍衛其iPSC市場領導者地位，但市場競爭對手的數量近年來激增：Fujifilm Cellular Dynamics, Inc.（美國/日本）、REPROCELL（日本）、Evotec（歐洲）、Ncardia（歐洲）和 Axol Bioscience（歐洲）。

最后，世界上最大的研究供應公司也在商業化大量iPSC相關產品。這些市場領導者包括Lonza、BD Biosciences、Thermo Fisher Scientific、Merck、Takara Bio等。

免責說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業觀點，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發布的信息不能替代醫生或藥劑師的專業建議。如有版權等疑問，請及時跟本公眾號聯系，我們將在第一時間處理。