干細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病：現(xiàn)狀和未來(lái)展望

近年來(lái)，干細(xì)胞移植技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用不斷在探討，2022年，《biology》醫(yī)學(xué)雜志刊發(fā)了《干細(xì)胞移植治療和神經(jīng)系統(tǒng)疾病：現(xiàn)狀和未來(lái)展望》。

這篇文章總要綜述突出了神經(jīng)系統(tǒng)疾病可用治療選擇的范圍，特別是干細(xì)胞移植治療，這提供了新的希望。例如干細(xì)胞移植治療。個(gè)體神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療與不同的病理生理?xiàng)l件相關(guān)，因此移植治療必須在風(fēng)險(xiǎn)最小的最佳條件下進(jìn)行。憑借出色的動(dòng)物模型和人體試驗(yàn)中的小規(guī)模觀察，干細(xì)胞移植的前景與日俱增。干細(xì)胞療法提供了支持合理治療目的的令人滿(mǎn)意的數(shù)據(jù)。

干細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病：現(xiàn)狀和未來(lái)展望

神經(jīng)退行性疾病是一個(gè)全球性的健康問(wèn)題，治療選擇不足，無(wú)法恢復(fù)受損的神經(jīng)系統(tǒng)。隨著技術(shù)的進(jìn)步，健康科學(xué)家繼續(xù)尋找治療神經(jīng)退行性疾病的新方法。神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞丟失或受傷可導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展，包括帕金森病、中風(fēng)和多發(fā)性硬化癥。

導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的主要因素是什么？

衰老？

衰老是一種生物學(xué)現(xiàn)象，在人類(lèi)中，衰老通常與不良生理問(wèn)題有關(guān)，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展。由于阻止軸突修復(fù)的抑制性微環(huán)境的生長(zhǎng)，較老的神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元再生能力較差。目前的研究旨在推廣基于細(xì)胞的替代方法，包括一些已經(jīng)在有限的臨床試驗(yàn)中測(cè)試過(guò)的方法。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病可分為三種主要類(lèi)型：

• ①與特定大腦區(qū)域神經(jīng)元丟失相關(guān)的疾病，例如帕金森病 (PD) 和多發(fā)性硬化癥 (MS)；
• ②與急性損傷后的神經(jīng)元丟失有關(guān)的疾病，例如中風(fēng)；
• ③以及與細(xì)胞功能受損相關(guān)的疾病，例如癲癇。

導(dǎo)致大腦異常發(fā)展的病因通常是多因素的，包括衰老、環(huán)境因素、慢性壓力、創(chuàng)傷性腦損傷和基因突變，例如在淀粉樣前體蛋白 (APP)、早老素-1和-2中發(fā)現(xiàn)的基因突變，或載脂蛋白E (ApoE)，它們都與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展有關(guān)。

各種干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特性

胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞：胚胎干細(xì)胞 (ESCs；圖1) 長(zhǎng)期以來(lái)一直用于許多神經(jīng)退行性移植模型。2002年，Isacson證明未分化的小鼠胚胎干細(xì)胞可以整合到大鼠PD模型的紋狀體中，分化為多巴胺能 (DA) 神經(jīng)元，并恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能的喪失。

多能干細(xì)胞作為細(xì)胞替代品的重要性：人類(lèi)iPSC是產(chǎn)生蛋白質(zhì)特異性和疾病特異性多能細(xì)胞的重要來(lái)源。將分化的iPSCs用于神經(jīng)退行性疾病的體外研究代表了一種有希望的方法來(lái)了解驅(qū)動(dòng)這些疾病的機(jī)制，因?yàn)樵祟?lèi)神經(jīng)元不容易用于實(shí)驗(yàn)（圖2）。

基于細(xì)胞的分析，包括間充質(zhì)干細(xì)胞的使用，已經(jīng)在臨床前和臨床上進(jìn)行了檢查。許多干細(xì)胞療法被認(rèn)為是通過(guò)用健康的神經(jīng)元代替退化的神經(jīng)元來(lái)治療疾病（圖3）。

神經(jīng)干細(xì)胞：在妊娠9.5到12周之間，人類(lèi)胚胎的端腦和間腦包含具有基礎(chǔ)干細(xì)胞的所有屬性的細(xì)胞。它們以足夠快的速度繁殖，可用于治療患有各種疾病的人類(lèi)患者。這些細(xì)胞能夠分化成神經(jīng)元（具有生理電活動(dòng)）、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，類(lèi)似于觀察到的嚙齒動(dòng)物神經(jīng)干細(xì)胞的能力。

許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的動(dòng)物模型已經(jīng)用神經(jīng)干細(xì)胞移植得到了有效的治療。

間充質(zhì)干細(xì)胞：間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 可以從各種分化組織中分離出來(lái)，包括脂肪、韌帶、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、牙髓、皮膚和胎兒附件。與ESCs或iPSCs相比，間充質(zhì)干細(xì)胞有一些缺點(diǎn)；例如，在體外和體內(nèi)移植后，隨著年齡的增長(zhǎng)，MSCs的數(shù)量減少、增殖能力下降和分化能力下降。

• 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）可在體內(nèi)分化成脂肪、韌帶、骨和大多數(shù)骨髓中發(fā)現(xiàn)的基質(zhì)細(xì)胞，在保護(hù)造血干細(xì)胞、調(diào)節(jié)造血微環(huán)境、根深蒂固的骨再生和生長(zhǎng)方面發(fā)揮著重要作用。心肌梗塞 (MI) 會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的心肌細(xì)胞損傷。由于其多能分化潛能、最小的免疫原性和出色的可轉(zhuǎn)移性，BMSCs可作為治療心血管疾病的合適種子細(xì)胞。
• 臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞：體外研究表明，臍帶血（UCB）-MSCs具有廣泛的文化記憶，可以大規(guī)模開(kāi)發(fā)，不發(fā)生衰老，影響更顯著。然而，UCB-MSCs的成骨潛力低于BMSCs。與BMSCs相比，UCB-MSCs的潛在用途仍然存在爭(zhēng)議，并且這些細(xì)胞尚未在體內(nèi)進(jìn)行評(píng)估以用于骨恢復(fù)。最廣為人知的兒童癱瘓?jiān)蚴悄X癱，目前尚無(wú)治愈方法。目前臨床試驗(yàn)正在探索臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞在治療兒童腦癱性癱瘓中的應(yīng)用。

干細(xì)胞移植在神經(jīng)再生中的新機(jī)制

移植細(xì)胞對(duì)身體的影響很多，可歸因于多種因素，包括為內(nèi)源性細(xì)胞提供支持的新細(xì)胞的整合和免疫調(diào)節(jié)作用。將移植物衍生的神經(jīng)元成功整合到宿主網(wǎng)絡(luò)中可以修復(fù)受損的大腦區(qū)域并恢復(fù)行為異常。在腦移植手術(shù)后觀察到的患者行為恢復(fù)被假設(shè)是由于大腦內(nèi)建立了新的突觸連接。

在一項(xiàng)涉及PD患者的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，移植后24年，檢測(cè)到移植物衍生的DA神經(jīng)元特異性神經(jīng)肽揭示了殼核的神經(jīng)支配。神經(jīng)膠質(zhì)損傷與各種疾病有關(guān)，包括中風(fēng)、MS和阿爾茨海默病 (AD)，并且已經(jīng)檢查了這些細(xì)胞的替代，具有顯著的陽(yáng)性結(jié)果（在“神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞移植”部分中有更詳細(xì)的描述）。移植細(xì)胞可以通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF））來(lái)支持宿主神經(jīng)元的存活和恢復(fù)。已知可促進(jìn)宿主神經(jīng)元存活并促進(jìn)移植細(xì)胞存活、遷移和分化 。

另一個(gè)關(guān)鍵的治療機(jī)制涉及移植的SC與大腦中免疫系統(tǒng)之間的相互作用。一些研究表明，SC移植可減少神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

干細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究進(jìn)展

造血干細(xì)胞移植成為多發(fā)性硬化癥的患者新選擇

造血干細(xì)胞移植（aHSCT）代表了研究最全面的綜合疾病改善療法 (DMT)，具有有限的毒性。造血干細(xì)胞移植主要用于治療MS，作為一種抗炎和免疫調(diào)節(jié)療法，得到大量科學(xué)證據(jù)的支持；但是，必須耐受造血干細(xì)胞移植才能有效。

已經(jīng)描述了對(duì)年輕患者的有利影響，包括更短的病程、更好的擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表 (EDSS) 評(píng)分、炎癥性疾病的持續(xù)性降低以及其他合并癥的缺乏。進(jìn)展評(píng)估必須評(píng)估進(jìn)展和妥協(xié)，例如損傷穩(wěn)定的回歸或新神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展。

干細(xì)胞移植治療阿爾茨海默病

各種干細(xì)胞已被探索用于治療目的，包括ESCs、iPSCs、BMSCs 和ADMSCs。源自SCs的神經(jīng)元可以整合到宿主大腦的現(xiàn)有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中。在動(dòng)物模型中，SC移植會(huì)導(dǎo)致乙酰膽堿水平升高，從而增強(qiáng)認(rèn)知和記憶力。

干細(xì)胞移植治療漸凍癥的臨床進(jìn)展

漸凍癥（ALS）是一種以嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化為特征的神經(jīng)退行性疾病，導(dǎo)致癥狀包括肌肉退化、虛弱、肌束顫和痙攣。ALS是世界上最普遍的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退行性疾病，由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元逐漸喪失和骨骼肌無(wú)力，尤其是負(fù)責(zé)呼吸的肌肉，患者往往會(huì)在發(fā)病后3至5年內(nèi)死亡，從而導(dǎo)致ALS引起的死亡。

鑒于SC具有卓越的可塑性和分化成各種神經(jīng)元譜系的能力，一種有希望的ALS替代療法是SC療法。因此，SCs代表了細(xì)胞替代的寶貴來(lái)源。當(dāng)局部或全身移植時(shí)，干細(xì)胞可以遷移到與疾病相關(guān)的位點(diǎn)以發(fā)揮治療作用。幾種干細(xì)胞可用于改變現(xiàn)代細(xì)胞療法中的疾病病理生理學(xué)，包括減緩或阻止疾病進(jìn)展，可能是通過(guò)為周?chē)?xì)胞提供防御因子。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦缺血性中風(fēng)

缺血性中風(fēng)是導(dǎo)致死亡和受傷的常見(jiàn)原因，沒(méi)有可用的治療方法。干細(xì)胞移植代表了一種潛在的治療途徑，因?yàn)橹酗L(fēng)會(huì)導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)元損傷和神經(jīng)組織損傷。

神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）是一種獨(dú)特的干細(xì)胞群，僅在CNS中形成，可以分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，可以彌補(bǔ)內(nèi)源性神經(jīng)元的缺陷，提高炎癥微環(huán)境中的細(xì)胞存活率。

在缺血性中風(fēng)的體外和體內(nèi)模型中，Sun等人研究了源自?xún)煞NSCs、NSCs和hiPSC衍生的心肌細(xì)胞的外泌體的抗缺血作用。

總體而言，這些發(fā)現(xiàn)表明，從無(wú)細(xì)胞治療方法中獲得的SC衍生外泌體可用于治療中風(fēng)相關(guān)損傷。用于治療缺血性和出血性中風(fēng)模型的細(xì)胞移植分析如表2所示。

干細(xì)胞移植治療中風(fēng)臨床試驗(yàn)

探索干細(xì)胞移植治療中風(fēng)療效的個(gè)別實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。最近的研究證實(shí)，成功移植到中風(fēng)受損大腦區(qū)域的人類(lèi)神經(jīng)元細(xì)胞在單個(gè)患者的初始移植后可存活長(zhǎng)達(dá)2年。在PD患者中進(jìn)行的其他細(xì)胞移植研究已經(jīng)注意到移植后移植細(xì)胞的存活時(shí)間長(zhǎng)達(dá)14年 。

干細(xì)胞移植需要在轉(zhuǎn)化為實(shí)際臨床應(yīng)用之前進(jìn)行額外的研究。開(kāi)發(fā)基于干細(xì)胞的中風(fēng)治療范式需要專(zhuān)家、臨床醫(yī)生、管理人員和行業(yè)代表通過(guò)臨床前和臨床評(píng)估建立指南。

2009年制定了一套基于干細(xì)胞研究的基本指南，隨后在2011年初進(jìn)行了更新。對(duì)現(xiàn)有中風(fēng)治療干細(xì)胞研究的分析提高了臨床轉(zhuǎn)化治療策略出現(xiàn)的可能性。使用干細(xì)胞療法治療中風(fēng)的臨床試驗(yàn)見(jiàn)表3。

干細(xì)胞在神經(jīng)炎癥中的神經(jīng)保護(hù)作用

神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題會(huì)擾亂大腦和脊髓的正常功能，是全球死亡和殘疾的主要原因。言語(yǔ)、記憶、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能都受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的影響，這會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。SCs 在神經(jīng)炎癥中的神經(jīng)保護(hù)作用見(jiàn)表4。

細(xì)胞移植的成功及其治療神經(jīng)炎癥的功效取決于幾個(gè)參數(shù)，包括給藥途徑、劑量和時(shí)間，但使用的細(xì)胞類(lèi)型是最重要的。

重要的是，干細(xì)胞療法提供了一種特別適合對(duì)抗急性和慢性炎癥的治療模式。慢性干細(xì)胞療法旨在通過(guò)刺激血管生成、神經(jīng)發(fā)生、血管生成和突觸發(fā)生等再生機(jī)制來(lái)激活大腦再生和再灌注。它可以恢復(fù)大腦基礎(chǔ)設(shè)施，例如BBB，并隔離炎癥損傷，例如氧化應(yīng)激和線(xiàn)粒體損傷。

結(jié)論

干細(xì)胞移植技術(shù)為很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病帶來(lái)了新的方法，除了細(xì)胞替代之外，干細(xì)胞通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、營(yíng)養(yǎng)作用、神經(jīng)保護(hù)或血管發(fā)生的刺激都有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。這種細(xì)胞療法代表了一種潛在的途徑，患者最終可能通過(guò)該途徑獲得過(guò)上更正常生活的能力。

目前全球都在努力建立監(jiān)管準(zhǔn)則和標(biāo)準(zhǔn)，以確保患者的安全。在不久的將來(lái)，干細(xì)胞療法將對(duì)人類(lèi)健康產(chǎn)生重大影響。

參考資料：Biology 2022, 11(1), 147; https://doi.org/10.3390/biology11010147

https://www.mdpi.com/1422-0067/23/17/10138/htm

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