干細胞技術的進步為未治療的疾病和病癥患者提供了新的可能性。包括多能間充質干細胞 (MSC) 在內的干細胞療法最近在再生療法中變得非常重要。
間充質干細胞是多能祖細胞，具有體外自我更新和分化成各種間充質譜系的能力。間充質干細胞在組織再生、免疫調節、抗炎特性和傷口愈合等多個領域都表現出良好的前景。
一文讀懂間充質干細胞，間充質干細胞在治療6大類系統疾病的潛力！
近日，國際期刊雜志《Stem Cell Research&Therapy》發表了一篇“Translational potential of mesenchymal stem cells in regenerative therapies for human diseases: challenges and opportunities”（間充質干細胞在人類疾病再生療法中的轉化潛力：挑戰與機遇）的綜述。
該綜述什么是間充質干細胞，間充質干細胞的起源和治療潛力還討論了從臍帶 (UC)、骨髓 (BM) 或脂肪組織 (AT) 獲得的MSC在治療各種人類疾病（如肺功能障礙、神經系統疾病、內分泌/代謝疾病、皮膚燒傷、心血管疾病和生殖障礙）方面的最新臨床用途。這項研究的最終目的是促進再生療法臨床應用的轉化研究。
什么是干細胞療法
干細胞療法是一種創新的治療方法，利用干細胞的獨特特性，例如分化和自我更新，通過向患者體內提供外源性細胞來修復人體受損的組織和細胞或用健康、全新且功能齊全的細胞替代這些細胞。
細胞療法中使用的干細胞來源包括 (1) 自體（也稱為自我對自我療法）或（2）同種異體（使用來自健康供體的細胞）。在過去30年中，間充質干細胞 (MSC) 的使用引起了廣泛關注。這是由于其迷人的細胞生物學特性、廣泛的治療可能性以及在新興再生療法領域中的基礎性作用。
過去25年中的輸注技術已顯示出高水平的安全性，截止2024年9月，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關間充質干細胞的臨床研究項目有1297項。
MSCs在體外很容易增殖，具有其他細胞類型所不具備的獨特分化能力，并能分泌大量有益的細胞因子和生長因子。MSC具有多種特性，使其成為基于細胞的再生療法的理想選擇。
間充質干細胞的起源和治療潛力
MSC可從多種組織類型中分離得到。然而，它們可分為兩大來源：圍產期和成人（圖1）。
間充質干細胞可從多種組織中獲得，包括臍帶、骨髓、牙齒和脂肪。間充質干細胞的突出治療應用包括神經保護、加速傷口愈合、誘導血管生成、抑制炎癥和預防細胞凋亡。
成人間充質干細胞來源是指可從個體中采集的組織，包括外周血、牙髓、骨髓、脂肪、頭發、肺或心臟。成人MSC通常存在于稱為干細胞微環境的特殊區域，這些區域提供細胞間連接、生長因子、微環境和保持干性和分化潛力所需的外部信號。
從各種成人組織中提取的MSC數量差異很大，具體取決于組織。梯度離心顯示，BM單核細胞內MSC的比例在0.001%到0.01%之間。AT每1g約有5,000個MSC，至少是BM中MSC數量的500倍。胎盤結構（包括羊膜、羊水和絨毛膜）以及UC衍生成分（包括UC、UC血液和華通氏膠）構成了圍產期MSC的來源。
了解間充質干細胞注射后的分布情況，對于加強我們對其治療機制的理解以及確保其在臨床試驗中的應用至關重要。
- 采用不同標記策略的臨床前數據表明，MSCs不會發生不良歸巢，而不良歸巢可能會產生不利后果。在小鼠模型中，靜脈注射人類BMMSCs和AT-MSCs后，它們很快被肺部捕獲并重新循環至全身。
- 另一方面，靜脈輸注的人類細胞在注射后在許多組織中表現出長時間的持久性。當局部注射MSCs時，它們表現出歸巢到特定組織的偏好，其中大多數注射細胞位于腎皮質。
研究表明，MSCs會吸引并向受損區域移動，就像在2型糖尿病和椎間盤退變的治療中觀察到的那樣。由于MSCs位于脾動脈或胰十二指腸動脈中，因此與靜脈注射相比，通過動脈內途徑局部分布MSCs更有效。
大量臨床前研究和臨床試驗策略的進展證明，間充質干細胞可有效治療神經系統和腦部問題、肺部疾病、傷口愈合和心血管疾病等多種疾病。大量的綜述和深入的研究一致表明，基于間充質干細胞的療法安全性高，在各種研究條件下均能取得良好效果。
此外，根據目前掌握的信息，間充質干細胞的優勢可能是由幾個過程造成的，如分化能力、歸宿效率、營養因子的產生（如趨化因子、細胞因子和生長因子）以及免疫調節特性。
間充質干細胞在人類疾病中的當前和新興臨床應用
01間充質干細胞治療神經系統疾病
上述發現使人們對外源性干細胞來源恢復或增強大腦干細胞群的潛力產生了期待，尤其是在神經元疾病的情況下。
由于中樞神經系統（CNS）再生受限，神經損傷通常被認為是不可逆的。與其他疾病相比，神經系統疾病的治療方法范圍有限。成年人類海馬中新形成的神經元和動物模型中腦干細胞的遷移，都為挑戰腦細胞無法再生的理論提供了證據。
上述發現使人們對外源性干細胞來源恢復或增強大腦干細胞群的潛力產生了期待，尤其是在神經元疾病的情況下。此外，治療神經退行性疾病（包括自閉癥、中風、腦癱和脊髓損傷）的傳統療法因大腦和脊髓再生能力受損而受到阻礙。
鑒于現有療法無法阻止這些疾病的發展，全球范圍內已開展調查，分析以細胞為基礎的療法，包括利用間充質干細胞，作為神經退行性疾病的潛在治療方法。
為了使干細胞療法有效治療腦部疾病，治療細胞必須到達腦部受損區域進行替換、修復或至少阻止神經元損傷的退化影響。細胞療法的最終目標是將細胞運送到目標部位，激活組織修復機制，并通過旁分泌作用或細胞間接觸控制免疫反應。
間充質干細胞常用于許多臨床試驗，這些試驗側重于治療一系列神經系統疾病，如多發性硬化癥、中風、脊髓損傷、腦癱、缺氧缺血性腦病、自閉癥、阿爾茨海默病 (AD)、帕金森病和共濟失調。這些試驗中約有三分之二主要利用間充質干細胞來治療多發性硬化癥、中風或脊髓損傷。
最常見的腦部疾病是缺血性中風。
與其他形式的干細胞相比，間充質干細胞在治療中風方面最有前景。由于MSC具有免疫調節潛力、神經保護和神經發生特性，因此已成為多種動物模型中急性、亞急性和慢性中風的潛在治療方法，并受到廣泛研究。在急性中風中，炎癥反應上調，破壞損傷部位的缺氧組織，啟動細胞因子級聯，導致受損區域擴大，并導致神經元死亡。MSC通過神經保護因子的運輸和其免疫調節能力來抑制炎癥。
此外，移植MSC可預防受損腦微血管的缺血再灌注損傷。其中一個重要因素可能是外部MSC和受損內皮細胞之間的線粒體轉移。除了穩定血腦屏障外，MSC還可能具有改善中風后功能的治療潛力。將MSC輸注到各種中風模型中可降低受損神經組織穿過血腦屏障的通透性。
阿爾茨海默病：MSC移植為AD治療帶來了新的前景。臨床前研究表明，MSC能夠減少A?沉積和異常蛋白質降解、提高乙酰膽堿水平并促進神經元存活，最終增強AD動物模型的空間學習記憶。值得注意的是，MSC輸注通過調節小膠質細胞和星形膠質細胞的活化來控制AD患者大腦中的神經炎癥。
一項臨床前研究在改善AD癥狀方面顯示出良好的結果，表明MSC療法在AD患者中具有巨大潛力。在AD患者中使用立體定向腦輸注MSC表明該程序安全、實用且沒有重大副作用。
研究還表明，MSC移植可能改善與帕金森病 (PD) 相關的運動功能障礙。
肌萎縮側索硬化癥：肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 治療的主要目的是減輕炎癥，因此，利用具有免疫調節特性的ALS細胞療法有望成為治療ALS的好方法。
多發性硬化癥（MS）：臨床前研究表明，MSC移植可調節與MS疾病相關的免疫反應。移植的MSC通過釋放多種抗炎細胞因子和神經營養因子來維持良好的微環境，從而減少小膠質細胞活化并增強神經保護作用。
少數患有進行性MS的患者在接受自體MSC輸注后，神經系統殘疾得到了輕微改善。通過抑制樹突狀細胞和T1淋巴細胞、誘導小膠質細胞從M1表型轉變為M2表型、并增加MSC輸注后MS患者的抗炎細胞因子水平，證實了MSC的免疫調節作用。
2020年，期刊雜志《Regenerative Medicine》發表了一篇“臍帶間充質干細胞在神經退行性疾病中的應用：從文獻到臨床實踐”的文獻綜述。
綜述表明全球約有1550人正在研究使用臍帶間充質干細胞來治療神經系統疾病。
2020年， 西安交通大學第一附屬醫院在國際期刊《Stem Cell Research&Therapy》上發布了一篇《臍帶間充質干細胞移植治療腦癱的治療證據：一項隨機對照試驗》的研究結果。
研究表明，注射UC-MSC可增強腦癱患者的粗大運動功能和認知能力。效果在給藥后6個月達到峰值，并在初次移植后持續12個月。
02間充質干細胞治療心血管疾病
心血管疾病 (CVD) 是全球疾病負擔的一個重要原因，因為其發病率和死亡率很高。感染性和非感染性因素都會導致CVD的發展。感染性CVD包括風濕性心臟病、HIV誘發的疾病和結核性心包炎等疾病。非感染性CVD包括高血壓、中風、外周動脈疾病和心肌梗死 (MI)。預計未來非感染性原因導致的CVD，特別是缺血性CVD（如 MI）的患病率將會上升。
過去20年，創新心血管研究和再生醫學，特別是在干細胞技術方面取得了重大進展。
MSC具有獨特的特性，例如能夠轉化為心血管細胞、免疫調節能力、抗纖維化特性以及參與新血管生成的能力，因此在治療CVD方面至關重要。基于MSC的治療在心臟疾病臨床前研究中的積極成果加深了人們對其的了解，并支持在臨床試驗中進一步研究其安全性和有效性。
基因工程化的MSC可以分化成類似心肌細胞的細胞，它們對治療CVD的主要影響很大程度上依賴于它們的旁分泌功能。MSCs通過抑制特定類型的白細胞（如T淋巴細胞和B淋巴細胞）和減少炎癥來調節免疫系統。心肌梗死后，單核細胞移動到梗死部位并分化為巨噬細胞。這些細胞釋放生長因子、趨化因子和細胞因子，以消除凋亡的中性粒細胞和梗死心肌細胞（圖2）。
最初在心臟衰竭造血干細胞治療 (C-CURE) 試驗中研究并使用MSCs治療慢性心力衰竭。該試驗顯示心血管指標、生活質量、功能狀態和身體健康均有所改善。在CHART-1試驗中，治療無法達到預期的主要結果。POSEIDON實驗表明，同種異體BM-MSC比其他來源更有效。
RIMECARD試驗是一項涉及30名心力衰竭患者的先導研究，是首個證明UC-MSC有效性的報道試驗。結果顯示，接受UC-MSC治療的患者的射血分數、左心室功能、功能狀態和生活質量均得到改善。
03間充質干細胞治療呼吸系統疾病
近年來，慢性阻塞性肺病 (COPD)、急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 和支氣管肺發育不良 (BPD) 已成為嬰兒和成人中最常見的三種炎癥性肺部疾病。氣道重塑、炎癥細胞浸潤、肺泡結構完整性破壞、肺泡液體清除障礙、細胞因子釋放、相關細胞因子風暴以及肺纖維化的發展是與這些疾病相關的典型病理特征。
傳統療法采用表面活性劑、機械通氣、人工呼吸支持、抗生素/抗炎藥物和表面活性劑來減輕癥狀并阻止疾病進展。炎癥反應引起的肺上皮細胞受損和氣道破壞以及其他病理性呼吸系統損傷在很大程度上不受傳統藥物干預的影響。
干細胞（尤其是 MSC）具有增殖、多向分化和發揮免疫調節作用的能力，已顯示出巨大的治療潛力。多項臨床前研究顯示，多種全身或氣管內MSC對多種呼吸道炎癥疾病具有顯著的治療效果。
由于其固有特性，MSC可用于治療常見的呼吸道炎癥疾病。例如，免疫相容性允許MSC移植跨越組織相容性障礙，這很少會導致免疫反應。此外，與內源性MSC類似，外源性進口的MSC可以通過SDF-1-CXCR4軸遷移到受損組織。
研究表明，MSC在特定的實驗環境下可分化為肌成纖維細胞并加重肺纖維化。因此，確定合適的培養條件以引導MSC朝所需的方向分化至關重要。此外，MSC的分泌組被認為是MSC在肺損傷中發揮作用的主要機制，因為它在免疫調節和組織再生中發揮著重要作用（圖3）。
MSC在常見呼吸道炎癥疾病中的特點進一步凸顯了它們的治療潛力。
MSC的特點是能夠遷移到炎癥和損傷部位，并在那里發揮修復功能。它們可以分化成各種細胞類型，包括上皮細胞，這對肺修復特別有益。MSC還分泌多種生物活性分子，如IL-10、TGF-β和HGF，這些分子在調節免疫反應和促進組織再生方面發揮著關鍵作用。
此外，MSC表現出低免疫原性，允許同種異體移植而不會引起明顯的免疫排斥。這使得MSC成為開發呼吸道炎癥疾病細胞療法的一個有吸引力的選擇，為患有這些慢性且常常使人衰弱的疾病的患者帶來了改善預后和生活質量的希望（圖3）。
極度早產：極度早產的嬰兒在肺泡形成和肺部成熟之前就有肺部發育問題，從而導致BPD。這些新生兒在出生后的最初三個月內需要特殊護理，包括出生后的干預。持續的感染會進一步阻礙肺部發育。
一項II期臨床研究納入了66名23至28周齡嬰兒，結果表明MSC治療對早產兒是安全的。但由于樣本量有限，統計分析無法支持該試驗的有效性。與25-28周齡患者相比，23至24周齡出生的重度BPD患者的病情嚴重程度有顯著改善。因此，需要進行更大規模的對照試驗來驗證 UC血液衍生的MSC在治療BPD方面的有效性。
慢阻肺：COPD是一種常見的肺部疾病，其特征是持續的癥狀和氣流受限。該疾病是慢性支氣管炎、肺組織惡化、免疫細胞功能改變、氧化應激和蛋白酶活性失衡的結果。
MSC治療COPD的目的是刺激實質細胞和肺泡結構再生以恢復肺功能。研究表明，MSC有助于緩解肺氣腫和炎癥癥狀、增強實驗性COPD的治療效果、減少中性粒細胞浸潤和細胞死亡、增加彈性纖維含量并降低角質形成細胞衍生的趨化因子水平。
UC-MSC最近被確定為治療COPD的可能的同種異體干細胞選擇。一項研究對20名有吸煙史的患者進行了細胞療法。使用UC-MSC治療六個月后，肺部癥狀加重的次數和患者在COPD評估測試中的評分顯著減少。
急性呼吸窘迫綜合征：急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 是一種嚴重的呼吸系統疾病，其特征是因感染性和非感染性病原體引起的肺組織改變而導致進行性肺衰竭。
目前有13項注冊臨床試驗使用MSC治療ARDS患者。盡管這些試驗尚處于早期階段且樣本量較小，但它們均能夠有效評估使用MSC的安全性以及臨床結果（例如血流動力學、炎癥以及呼吸和全身參數）方面的治療效果。
最近的多項臨床試驗表明，MSC注射可緩解COVID-19患者的ARDS癥狀。
04間充質干細胞治療內分泌失調系統疾病
人體通過復雜的內分泌腺網絡調節其功能并維持體內平衡，內分泌腺會產生和釋放各種激素。
內分泌系統控制心率、骨骼生長、生殖功能和新陳代謝等生理過程。內分泌系統失調是各種代謝紊亂發病機制中的一個關鍵因素，包括糖尿病、生長障礙、甲狀腺疾病、性功能障礙和生殖功能障礙。
利用成體干細胞作為器官和組織再生的模板是再生醫學的基本原理。內分泌信號包括生長因子、激素和細胞因子，以及神經系統微環境刺激（快速反應），它們嚴格控制著這些干細胞的活動。
過去幾年中，內分泌學研究的最大障礙是肥胖和糖尿病（特別是1型糖尿病 (T1DM) 和2型糖尿病 (T2DM)）。
為了解決這些問題，人們正在研究將MSCs作為一種新的治療策略。
1型糖尿病的特點是胰腺β細胞的自身免疫性崩解；相反，2型糖尿病是由胰腺胰島素分泌細胞功能障礙和胰島素抵抗引起的。
為了穩定患者的血糖水平，再生醫學試圖提供外源性細胞源來替代受損或缺失的β細胞。在利用MSC治療1型糖尿病的眾多臨床試驗中，已經完成了利用同種異體AT-MSC（NCT03920397）、自體BM-MSC（NCT01068951）和同種異體BM-MSC（NCT0069066）的三項試驗。
值得注意的是，在后續試驗中，UC-MSC成為首選MSC。所有已發表的研究均證實了MSC治療1型糖尿病的安全性，且未出現任何不良事件。
關于2型糖尿病，很少有試驗利用MSC進行治療，其結果表明MSC是安全的，因為在這些調查中沒有報告嚴重的副作用。發現MSC治療可降低HbA1C和空腹血糖水平，同時升高C肽水平。但是，這些影響是暫時的，需要多次給藥才能維持MSC的益處。自體MSC療法治療糖尿病患者受到阻礙，因為從糖尿病患者身上獲得的BM和AT-MSC表現出干細胞和功能特征下降。
因此，不建議使用自體AT-MSC治療T2DM等代謝疾病（圖4）。
圖4：(A) AT支持和調節多種功能，被視為內分泌器官。
(B) 2型糖尿病影響AT在脂質和葡萄糖代謝以及食欲調節中的功能，使自體AT-MSC不適合治療代謝紊亂。因此，健康供體來源的同種異體AT-MSC可能是一種更可行的替代方案。
(C) AT-MSC可有效治療生殖紊亂，因為它們能夠遷移并在受損卵巢內建立微環境、增強細胞再生和調節生長激素。
(D) AT-MSC通過支持新血管形成、血管生成、抗凋亡、炎癥調節和免疫調節來促進皮膚愈合和再生。
相反，建議采用同種異體策略中來自健康供體的MSC作為治療糖尿病患者的干細胞療法的一種選擇。
05間充質干細胞治療不孕不育
現代社會正經歷著日益嚴重的不孕不育問題，其特征是無保護性交一年多后仍無法懷孕。這一問題已成為全球重大的健康問題和社會負擔。體外受精技術和輔助生殖技術是治療人類不孕不育癥的高效方法。然而，由于其局限性，如不能用于無精子患者或無法支持妊娠植入的患者、相關并發癥、耗時且昂貴的程序以及某些地區的倫理問題，它們的應用受到限制。
不孕不育可能與多種疾病有關，如卵巢早衰、子宮內膜功能障礙、非梗阻性無精子癥和阿舍曼綜合征。最近，基于干細胞的療法在臨床前研究中顯示出重建生殖功能的前景。最近對 MSCs 的研究為患有生殖和不孕不育疾病的個人帶來了光明的前景。
POF是指中年時（40歲之前）卵巢功能喪失，1-2%的育齡女性受其影響。POF患者至少有4個月的月經稀發/閉經，并且兩次促卵泡激素 (FSH) 水平升高到25IU/L以上，間隔時間超過一個月。
最初的POF試驗利用BM-MSCs作為主要細胞來源，是一份單例病例報告，詳細介紹了一位圍絕經期婦女的成功治療。該婦女的卵泡再生增強，AMH水平升高，從而成功懷孕并生下了一個健康的嬰兒。
對兩名使用自體BM-MSCs的POF女性進行的檢查顯示，初始雌激素水平上升，接受治療的卵巢尺寸增大，更年期癥狀也有所改善。
06間充質干細胞治療皮膚燒傷和傷口愈合
燒傷是全球第四大常見傷害，影響約1100萬人，是導致死亡的重要因素，每年報告的死亡人數為18萬人。燒傷通常根據燒傷部位、燒傷深度、燒傷面積百分比和患者年齡分為不同程度的燒傷（一級、二級、三級和四級）。
治療效果和燒傷嚴重程度是燒傷后恢復的決定因素。對于大面積燒傷患者，長期后果可能包括疤痕形成和殘疾，而恢復過程可能需要數周到數月的時間。與機械損傷不同，燒傷是燒傷部位組織損傷的侵入性發展，包括由自發性細胞凋亡、組織灌注減少和氧化應激引起的長期嚴重炎癥的生物損傷以及皮膚表面的機械損傷。
目前，干細胞療法為燒傷患者提供了一種替代治療選擇，因為不可能完全逆轉嚴重燒傷造成的毀滅性損傷。
| 目標疾病 | 所用 MSCs 的來源 | 觀察到的治療效果 | 參考。 |
|---|---|---|---|
| 神經系統疾病 | 骨髓、脂肪組織 | 改善運動功能、減少炎癥、保護神經 | [ 220 ] |
| 心血管疾病 | 臍帶、骨髓 | 增強心臟功能、血管生成、減少疤痕組織形成 | [ 221 ] |
| 呼吸功能障礙 | 脂肪組織、臍帶 | 改善肺功能、抗炎作用、組織修復 | [ 222 ] |
| 代謝/內分泌疾病 | 脂肪組織、骨髓 | 增強胰島素敏感性、調節代謝標志物、組織再生 | [ 223 ] |
| 生殖問題 | 骨髓、臍帶 | 增強卵巢功能，改善生育能力，調節激素 | [ 224 ] |
| 皮膚燒傷、傷口愈合 | 脂肪組織、骨髓 | 加速傷口愈合，減少疤痕形成，增強組織再生 | [ 225 ] |
| 骨科疾病 | 骨髓、脂肪組織 | 軟骨和骨再生減輕疼痛和炎癥 | [ 226 ] |
結論
過去幾十年來，由于培養、分離和分化技術的進步，MSC在臨床疾病治療和各種組織再生方面越來越容易應用。
間充質干細胞具有幾個關鍵屬性，使其成為再生醫學應用的首選：免疫調節能力，有利于改善免疫系統疾病；產生生長因子的旁分泌或自分泌功能；以及各種細胞分化的重要能力。
同種異體和自體間充質干細胞都是多項臨床試驗中再生治療的有效來源。從分子和細胞的角度來看，臍帶和骨髓間充質干細胞對多種人類疾病表現出不同的功能活性和治療效果。
總之：
- 骨髓間充質干細胞具有作為神經疾病治療劑的潛力，
- 脂肪間充質干細胞適用于治療內分泌疾病、不孕癥和皮膚再生，
- 而臍帶間充質干細胞可作為治療肺部疾病和急性呼吸窘迫綜合征的可行替代方案。
基于間充質干細胞治療心血管疾病應用仍處于早期階段，為患者提供了潛在優勢。為了提高間充質干細胞的治療效果，基于其來源的靶向療法至關重要。
參考資料：Zhidu, S., Ying, T., Rui, J. et al. Translational potential of mesenchymal stem cells in regenerative therapies for human diseases: challenges and opportunities. Stem Cell Res Ther 15, 266 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03885-z
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