間充質干細胞治療類風濕性關節炎中的作用機制

間充質干細胞治療類風濕性關節炎中的作用機制

間充質干細胞具有強大的組織和器官再生能力以及免疫調節特性。MSC通過多種途徑發揮作用：

• (1) MSC可以分化并整合到靶組織中。
• (2) MSC分泌多種因子，包括細胞因子、血管生成因子和抗凋亡因子，作為旁分泌作用。
• (3) 它們分泌細胞外囊泡 (EV)，被靶細胞吸收并影響細胞功能。
• (4) MSC會發生細胞凋亡，并被組織巨噬細胞吞噬，從而改變巨噬細胞功能。
• (5) MSC可以通過細胞間受體相互作用或通過線粒體轉移進行細胞間接觸發揮作用。

總體而言，MSCs在RA治療中的作用機制在于兩點：一是抑制免疫反應，消除炎癥，恢復機體免疫平衡；二是在免疫調節的基礎上，促進軟骨細胞和成骨細胞增殖，抑制破骨細胞活性，從而促進骨和軟骨的修復（圖1）。

01、MSCs在RA中的免疫微環境調節

1.1、MSCs的免疫調節特性

眾所周知，MSCs能夠對先天性和適應性免疫反應發揮免疫調節作用，其免疫調節功能主要通過細胞間接觸和旁分泌活性與T細胞、B細胞、自然殺傷 (NK) 細胞、巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞 (DC) 和中性粒細胞等免疫細胞相互作用來實現。所有這些機制都可能有助于緩解RA的炎癥。

MSC通過與細胞表面分子和受體相互作用，直接調節免疫細胞的各種下游通路，從而影響細胞增殖、效應物產生和細胞存活。MSC上參與此類細胞間相互作用的兩個主要分子是共刺激分子PDL1和TNF配體超家族成員。通過旁分泌作用，MSC的分泌蛋白組包含豐富的免疫抑制分子、生長因子、趨化因子、細胞外載體(EVs)、補體成分和各種代謝物。

MSCs可產生一系列生物活性分子，如一氧化氮、吲哚胺 2,3-雙加氧酶 (IDO) 、腫瘤壞死因子 (TNF) 刺激基因 (TSG)-6、前列腺素 E2 (PGE2) 、白細胞介素 (IL)-1 受體拮抗劑、IL-6、IL-10、轉化生長因子 (TGF)-β1、血紅素加氧酶-1、人類白細胞抗原-G5、肝細胞生長因子 (HGF) 、血管內皮生長因子，以及趨化因子的拮抗變體，如CC趨化因子配體9、CXC趨化因子受體(CXCR) 3、CC趨化因子受體5。這些分泌因子有助于免疫調節、組織重塑和再生過程中的細胞穩態。

然而，MSC的免疫調節特性并非與生俱來且不可改變，其可塑性依賴于炎癥微環境的誘導。有報道指出，細胞因子激活PI3K和AKT啟動糖酵解，這是產生高水平趨化因子、粘附分子和效應分子的關鍵；凋亡小體可賦予MSC增強的免疫調節特性；細胞外基質和支架也支持MSC的免疫調節功能；MSC也可以犧牲自身來完成免疫抑制的使命。

在炎癥環境（高水平的IFN-γ和TNF-α）下，MSC轉變為Toll樣受體（TLR）3引發的抗炎表型，也稱為MSC。在缺乏炎癥環境（低水平的 IFN-γ 和 TNF-α）的情況下，MSC會轉變為TLR4啟動的促炎表型，也稱為MSC。總體而言，MSC的免疫調節效力受其微環境中存在的炎癥介質的種類和濃度的動態調節。

1.2、MSCs在RA中重建免疫耐受

類風濕性關節炎 (RA) 是一種自身免疫性疾病，其發病機制涉及先天免疫、獲得性免疫、細胞因子和細胞內信號傳導。利用 MSC 的免疫調節功能，可以與RA病理相關的免疫細胞相互作用，改善患者的炎癥微環境，重塑患者的免疫耐受性。

T細胞在RA發病中的核心地位：T細胞在類風濕性關節炎（RA）發病機制中起主導作用，其異常激活導致過度分化為促炎亞群（Th1、Th17、Tfh）。這些細胞釋放大量淋巴因子（如IL-17、IL-22），直接驅動滑膜炎癥與關節破壞，構成RA病理的核心環節。

1.2.1、MSCs體外調控T細胞的直接證據：多項共培養實驗證實MSCs可重塑T細胞平衡：

• 轉錄因子調控：AD-MSCs使RA患者PBMC中Th2/Treg標志物（GATA3、FoxP3）上調，Th1/Th17標志物（T-box21、RORγt）下調；
• 功能抑制：hUC-MSCs顯著抑制患者外周血及滑液T細胞增殖活化（CD4?/CD8?），減少促炎因子分泌，并擴增Tregs；
• 條件培養基作用：AD-MSCs分泌因子直接降低Th17比例，提升Treg數量。

1.2.2、MSCs體內調節T細胞的治療效應：動物模型揭示MSCs通過T細胞重編程改善RA：

• 免疫平衡重建：MSCs調節脾臟Th17/Treg比例，延緩CIA大鼠關節破壞；
• 靶向致病Tfh：hUC-MSCs通過IDO途徑抑制Tfh分化，阻斷其對B細胞的促炎支持；
• 長間隔給藥優勢：重復輸注UCB-MSCs提升Treg，下調IL-1β/IL-6，上調抗炎因子IL-10。

1.2.3、記憶T細胞表型轉換的關鍵機制：MSCs誘導致病性記憶T細胞向抗炎表型轉化：

• 抑制致病Th17：減少記憶性Th17頻率及IL-17/GM-CSF產生，促其向抗炎狀態分化；
• 增強Treg功能：提升記憶Treg分泌IL-10/TGF-β的能力，延長免疫抑制時效，維持關節微環境穩態。

核心結論：MSCs通過多途徑重塑T細胞亞群平衡（Th17↓/Treg↑），直接糾正RA免疫失衡，為臨床干預提供關鍵靶點。

1.3、B細胞在RA中的核心作用及MSC調控

B細胞通過產生自身抗體（ACPA/RF）和調節T細胞/巨噬細胞，驅動類風濕性關節炎（RA）進展（80%患者陽性）。關鍵研究表明：

• MSC干預機制：MSCs分泌的IL-1受體拮抗劑（IL1Ra）可抑制B細胞向漿母細胞分化（CD19?CD138?），減少IgG抗體分泌；
• 功能驗證：IL1Ra缺失的MSCs（IL1Ra?/?）無法阻止B細胞活化，且在膠原誘導性關節炎（CIA）模型中加劇關節損傷，證實IL1Ra是MSC調控B細胞的核心介質。

1.4、樹突狀細胞的炎癥級聯與MSC重塑

樹突狀細胞（DC）通過呈遞自身抗原、刺激Th細胞分化，維持RA慢性炎癥。MSCs通過獨特途徑逆轉其致病性：

耐受性誘導：藻酸鹽水凝膠包裹的MSCs顯著提升CD39?CD73?表達，催化ATP水解為腺苷，激活DC的A?A/?B受體，促使未成熟DC轉化為耐受性DC（tolDC）；

協同效應：tolDC進一步誘導Treg分化，3D共培養證實MSCs直接抑制DC成熟及促炎因子釋放，阻斷炎癥級聯。

1.5、巨噬細胞極化失衡與MSC再平衡策略

RA滑膜中M1型巨噬細胞浸潤驅動炎癥，MSCs通過多通路重塑M1/M2平衡：

• 表型轉換：hUCB-MSCs經TNF-α激活COX-2/TSG-6通路，抑制M1增殖并促進M2生成；
• 炎癥小體抑制：下調NLRP3介導的IL-1β分泌及caspase-1產生，阻斷IL-1β正反饋循環；
• IL1Ra依賴性：IL1Ra缺失使MSCs喪失M2極化能力，關節炎癥改善作用完全失效。

核心結論：MSCs通過靶向三大免疫細胞（B細胞/DC/巨噬細胞），系統性糾正RA免疫失衡，其中IL1Ra通路（調控B細胞/巨噬細胞）與腺苷能通路（調控DC）是關鍵作用樞紐。

1.6、中性粒細胞

越來越多的證據表明，中性粒細胞在類風濕性關節炎（RA）的病理生理中起著關鍵作用，它參與了免疫失調的啟動和持續。中性粒細胞在自身免疫損傷發生的部位豐富，例如受累關節的關節軟骨（SF）和關節翳/軟骨界面。活化的中性粒細胞釋放的中性粒細胞胞外誘捕網（NET）對于啟動和持續滑膜炎癥至關重要。

綜上所述，MSCs通過調控T細胞、B細胞、樹突狀細胞（DC）、巨噬細胞和中性粒細胞等多種免疫細胞和多種細胞因子通路，緩解RA微環境中促炎和抗炎細胞因子失衡，從而恢復RA患者的免疫耐受，從而減輕RA炎癥微環境對MSCs的影響，維持MSCs的抗炎能力，是一個亟待探索的問題。

02、MSCs在RA中恢復滑膜穩態

類風濕性關節炎 (RA) 的特征是滑膜轉變為增生性侵襲性組織，從而導致軟骨和骨的破壞。FLS構成關節內膜，通過產生基質降解酶和 RANKL 等致病介質，在破壞性關節炎的引發和持續中起著重要作用。RANKL促進破骨細胞分化和活化，導致骨侵蝕。據報道，MSCs可通過抑制FLS中RANKL的減少來改善RA骨侵蝕程度。

綜上所述，MSCs通過調控FLS來恢復滑膜穩態并抑制骨和軟骨的破壞。如何利用MSCs在其生命周期和活化的不同階段對FLS產生影響是一個值得探索的問題。

03、MSCs促進類風濕性關節炎骨代謝和修復

類風濕性關節炎 (RA) 是一種慢性炎癥性關節疾病，可導致關節軟骨和骨損傷。RA的主要特征是骨侵蝕，隨著病情進展而逐漸加重。MSC作為成骨細胞和破骨細胞的祖細胞來源，在疾病狀態下的骨代謝過程中發揮著重要作用，無論是直接作用還是間接作用。

MSCs在RA骨代謝中的核心作用：類風濕性關節炎（RA）的特征性骨侵蝕源于慢性炎癥對骨穩態的破壞。間充質干細胞（MSCs）作為成骨細胞與破骨細胞的祖細胞來源，通過雙重機制干預骨代謝：

1. 直接分化：在特定炎癥因子（如IL-1）刺激下分化為成骨細胞，或在IL-6/sIL-6R微環境中向軟骨細胞分化；
2. 間接調控：調節RANKL/OPG比值（抑制破骨活性）并抑制CXCL10-CXCR3通路（減輕骨破壞）。

3.1、促進骨軟骨再生的多途徑協同機制

MSCs通過細胞自主性與旁分泌效應協同促進修復：

分化證據：移植的BM-MSCs（GFP標記）在軟骨損傷區檢測為Ⅱ型膠原?/GFP?雙陽性細胞，證實直接參與軟骨再生；

旁分泌作用：分泌生長因子（VEGF、BMPs等）激活三向效應：

①修復受損駐留MSCs，逆轉其成骨抑制狀態；
② 刺激成骨細胞增殖/礦化，促進內皮細胞募集加速骨重塑；
③ 增強內源性軟骨細胞合成基質，驅動血管生成支持軟骨修復。

綜上所述，MSCs通過分化為成骨細胞和成軟骨細胞或通過旁分泌修復受損的駐留組織，促進類風濕性關節炎（RA）炎癥關節中的骨和軟骨再生。MSCs還能刺激內源性軟骨細胞和成骨細胞的增殖和遷移。如何在RA炎癥微環境中促進MSCs向骨和軟骨的分化，并增強MSCs對內源性軟骨細胞和成骨細胞的調控，仍是未來研究的挑戰。

3.2、抑制骨和軟骨破壞

RA骨侵蝕的病理機制與靶點

類風濕關節炎（RA）的骨破壞源于破骨細胞異常活化與成骨修復失衡：

• 關鍵驅動因子：M-CSF/RANKL通過RANK信號通路促進破骨細胞分化，炎性細胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6）進一步放大此效應；
• 病理后果：滑膜中破骨細胞浸潤導致進行性骨侵蝕。

MSCs抑制破骨細胞的核心通路

MSCs通過CD39-CD73-腺苷軸直接干預骨破壞：

分子證據：人牙齦MSCs（GMSC）顯著降低破骨細胞內NF-κB p65/p50水平，抑制RANKL表達；脂肪MSCs（AD-MSC）獨立于Treg發揮抑制作用，阻斷CD39可消除療效；

動物驗證：GMSC輸注使CIA小鼠骨侵蝕頻率↓60%，關節炎評分↓45%；腺苷受體拮抗劑完全逆轉保護作用。

炎癥微環境下的雙向調節困境

MSCs對破骨細胞存在環境依賴性雙效作用：

• 促破骨效應：在基礎條件下，MSCs直接支持CD11b?單核細胞向破骨細胞分化（M-CSF/RANKL增強此作用）；
• 抑制破骨效應：高炎癥環境中，MSCs轉而分泌抗破骨因子（如腺苷），逆轉骨破壞進程。

綜上所述，MSCs通過減少破骨細胞的形成，在抑制骨和軟骨的破壞方面發揮著至關重要的作用。如何增強MSCs在RA炎癥微環境中的組織保護作用有待未來進一步研究。

總結

間充質干細胞（MSCs）治療類風濕性關節炎（RA）的核心價值在于其多維度免疫重塑與組織修復能力。當前研究已明確三大作用軸心：

免疫再平衡：通過抑制致病性T細胞（Th1/Th17）活化、擴增調節性T細胞（Tregs）、阻斷B細胞分化為漿細胞，并誘導巨噬細胞向抗炎M2型極化，重建免疫耐受；

微環境重構：分泌IL-1Ra、PGE2等因子中和炎性風暴，通過CD39-CD73-腺苷軸抑制破骨細胞活化，逆轉骨侵蝕進程；

組織再生：分化為軟骨細胞或通過旁分泌VEGF/HGF等因子激活內源性修復，促進血管生成與基質合成。

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