在過去15年中，神經干細胞 (NSC) 引起了科學界和商業界的極大興趣。鑒于其可塑性，即能夠在神經系統內外發展成不同的表型，具有幾乎無限的自我更新能力、釋放營養和免疫調節因子的能力以及利用時間和空間動態的能力，NSC已被提議用于：(i) 神經毒性測試；(ii) 治療中樞神經系統疾病的細胞療法；(iii) 神經組織工程和修復；(iv) 藥物靶標驗證和測試；(v) 個性化醫療。此外，鑒于人們對開發針對神經退行性疾病的細胞療法的興趣日益濃厚，最近在從人類誘導多能干細胞開發 NSC 方面取得的進展產生了內源性NSC的類似物。

從靜息到激活：神經干細胞可塑性重塑退行性腦病治療范式

在此，我們將回顧神經干細胞領域新興概念和技術主題的當前理解，例如神經干細胞的可塑性特征、治療應用、神經干細胞領域的技術進步充分發揮其治療可塑性、利用治療可塑性的利與弊^[1]。

總的來說，這些方面有助于進一步闡明NSC的可塑性，從而更好地挖掘這些細胞的潛力，未來可能為大腦治療提供新的策略。

什么是神經干細胞？神經干細胞的特點、意義及應用前景

神經干細胞（Neural Stem Cells, NSCs）是一類具有自我更新能力和多向分化潛能的細胞，能夠分化為神經系統的主要細胞類型 —— 神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞。它們在神經系統的發育、功能維持及損傷修復中發揮著關鍵作用。

核心特點

• 自我更新：通過分裂產生新的神經干細胞，維持自身數量穩定。
• 多向分化：在特定條件下可分化為神經元（傳遞信號）或膠質細胞（支持神經元功能）。

存在部位：

• 胚胎期：廣泛分布于神經管，負責構建大腦和脊髓。
• 成年后：主要存在于海馬齒狀回、腦室下區等腦區，參與學習、記憶及神經修復。

功能與意義

• 發育階段：構建復雜的神經系統結構。
• 成年階段：參與神經可塑性（如學習記憶）和損傷修復（如中風后的神經再生）。
• 疾病研究：為帕金森病、阿爾茨海默病等神經退行性疾病提供潛在治療途徑。

應用前景

• 再生醫學：通過移植神經干細胞替代受損細胞，修復脊髓損傷或腦部病變。
• 藥物篩選：利用干細胞模型研究藥物對神經系統的作用機制。
• 疾病建模：模擬神經發育疾?。ㄈ缱蚤]癥），探索病理機制。

神經干細胞的可塑性特征

神經前體細胞（NPCs）憑借其固有的干細胞特性，展現出多種可塑性特征。我們已提及它們的雙重分裂能力（對稱與非對稱分裂）、在微環境中長期靜息后激活/增殖分化的能力、區域差異性，以及感知環境和促進神經生化變化的能力。大腦本質上是一個“不可再生器官”，腦細胞隨年齡增長逐漸死亡，但神經干細胞為中樞神經系統（CNS）提供了根據內在需求和環境變化進行結構與功能重組的能力。盡管存在增殖與分化現象，內源性成年神經干細胞是否真正具備長期自我更新能力仍存爭議。

神經干細胞可塑性的核心特征

增殖與分化動態平衡

• 雙重分裂模式（對稱/非對稱），微環境依賴性激活。
• 成年腦內NSCs數量有限，再生能力隨年齡下降。

譜系分化爭議

• 體外三系分化潛能，體內譜系限制顯著（神經元或膠質細胞傾向）。
• 微環境信號（如Notch、Wnt）與表觀遺傳調控共同決定分化命運。

病理修復潛力與局限

• 卒中后神經再生效率極低（僅0.2%神經元替代），需聯合干預策略。
• SVZ對退行性病變更敏感，但增殖反應強于SGZ（人類特異性）。

突觸重塑與治療策略

• 神經營養因子（BDNF、NT-3）介導突觸可塑性，但病理條件下效果不足。
• 工程化干細胞（如過表達NT-3）或支架材料可增強移植療效。

年齡依賴性衰退：神經再生能力在圍產期最強，成年后顯著降低，提示干預需盡早。

工程化改造干細胞可提升療效。例如，過表達NT-3可優化移植微環境，促進NSCs存活與分化。表觀遺傳調控在NPCs響應環境信號中起核心作用，且依賴其發育階段。此外，NPCs與支架材料的交互能力（如脊髓損傷治療中）進一步拓展了其可塑性應用。

神經干細胞的可塑性治療疾病的機制與應用

利用其可塑性，NPC 已被提議用于（i）神經毒性測試、（ii）治療中樞神經系統疾病的細胞療法、（iii）神經組織工程和修復、（iv）藥物靶點驗證和測試，以及（v）個性化醫療。

NPC 無疑在 CNS 組織修復中發揮著至關重要的作用，其固有的可塑性使其通過兩種作用模式 (MoA)L 細胞替代和旁觀者效應在神經系統疾病方面具有治療潛力。

神經干細胞的可塑性治療疾病的機制

細胞替代的潛力：至于細胞替換，NPC原則上是一種適合治療神經退行性和細胞丟失普遍存在的疾病的策略，這不僅是因為它們介導細胞替換，還因為它們可以重建和/或支持病理過程中丟失的神經膠質功能連接。這種方法幾十年前就已進行過測試，例如將胎兒NSC移植到帕金森病患者體內，以及最近將hiPSC衍生的皮質前體移植到阿爾茨海默病小鼠模型中。

除了這一證據之外，NPC可能通過直接細胞替換的替代機制保護CNS，這意味著NPC與駐留神經細胞和免疫細胞相互作用。事實上，移植的NPC更可能發揮免疫調節或神經保護功能，通過旁分泌和內分泌機制（旁觀者效應）調節星形膠質細胞、小膠質細胞和炎癥血源細胞的病理過程反應。

旁分泌效應的核心作用：NPCs通過釋放神經營養因子（如BDNF、GDNF）和免疫調節分子，間接促進內源性修復。這一機制在炎癥相關疾病（如 MS、中風）中尤為重要，可減少瘢痕形成并增強宿主細胞存活。基于 “分泌組” 的無細胞療法雖具潛力，但需明確環境信號對分泌因子的調控機制，目前原位移植仍為更優選擇。

免疫調節功能的治療價值：NPCs具有免疫抑制特性，可抑制T細胞增殖和樹突狀細胞活化，緩解EAE等炎癥模型的癥狀。其趨化性使其靶向炎癥部位，通過與宿主免疫細胞互作發揮作用。然而，移植時機和途徑需精準控制，以避免免疫排斥并最大化療效。早期移植可利用損傷后組織修復的窗口期，增強治療效果。

下面詳細介紹了NPC細胞替換和一些疾病的旁觀者效應的例子。

神經干細胞移植治療缺血性中風

干細胞移植是利用各種來源的神經干細胞移植治療中風的一種有價值的治療策略。人類ESC衍生的NPC在腦缺血后被植入嚙齒動物體內，并且表現出神經分化和功能恢復改善。此外，移植和植入的NSC可以：

• 減少移植物附近的細胞死亡和炎癥并促進血管生成；
• 促進嚙齒動物、靈長類動物和人類腦室下和海馬亞顆粒區內源性NSC的增殖和神經元分化；
• 在受損腦內移植后仍存活并分化為成熟神經元，整合到宿主神經回路中，以促進中風后形態和電生理恢復，盡管要晚幾個月。

外源性NPC臨床應用的一個關鍵方面是給藥途徑，可以是：

• 腦實質內，即將細胞懸浮液直接注射到靠近損傷部位；這種方法使移植患者的運動和認知能力得到改善；
• 血管內，這種方法在有限數量的試驗中使用，因為它更適合間充質干細胞。雖然可以注射更多的細胞，但不幸的是，大多數細胞不會遷移到大腦。

由于在臨床前卒中模型中，NSC移植能夠促進內源性NSC的增殖和內源性神經母細胞向受損腦區遷移，并在那里分化為成熟的神經元，因此，激活內源性NPC來重塑缺血性損傷后的神經組織也被視為一種治療策略，因為它不需要移植外源性細胞，可以避免引入外源性病原體以及增強中樞神經系統免疫監視、炎癥反應和組織排斥的附帶風險，也可以避免政治和倫理問題。從這個角度來看，使用表皮生長因子 (EGF) 和成纖維細胞生長因子 (FGF) 等生長因子治療卒中可促進內源性NPC的募集和海馬回路的再生，從而恢復缺血后的突觸功能。

由于大多數中風患者年齡較大，因此在人類中風中使用來自iPSC的NSC的方案實施起來有些復雜，因此很難有效地從老年受試者中生成可用于進行自體移植的iPSC。此外，盡管它們在某些中風模型中顯示出療效，但來自老年患者的iPSC 是否有利于中風后功能恢復仍存在疑問。

2016年，一項針對中風患者的I期研究已經開展，該研究使用源自轉基因人類胎兒神經上皮的CTX0E03或ReN001細胞系 (ReNeuron)。c-mycERT AM 技術用于驅動他莫昔芬 (4-OHT)（在培養條件下）下雌激素受體的表達，以控制細胞增殖。細胞分裂確實被阻止，通過從培養基中去除他莫昔芬和生長因子，誘導細胞分化為神經元和神經膠質譜系。

共招募了11名男性；他們未接受任何免疫抑制治療，并接受了2年的隨訪。雖然沒有記錄到免疫學或嚴重不良反應，但觀察到不同運動量表的適度改善[NIHSS、Barthel指數、手臂和腿部的Ashworth痙攣量表以及生活質量和健康狀況問卷、EuroQoL五維度 (EQ-5D)]。

神經干細胞移植治療脊髓損傷 (SCI)

盡管病理學很復雜，但NPC也得到了深入研究，并被提議作為治療創傷性脊髓損傷的一種策略。

NPC有可能重新填充嚴重受傷的脊髓，但它們的存活和重建神經組織和神經連接的能力仍然受到實質損失和高毒性環境的限制。此外，原發性病變部位的中心會迅速壞死，因此NPC可能需要細胞外骨架來支持存活和引導組織重組。生物材料代表了對細胞的合適支持，取代了細胞外基質以利于細胞存活、分化、血管重建以及神經膠質細胞和內皮細胞在組織中的重新定植。

此外，可以生產的復雜仿生材料可以引導軸突生長，恢復長距離連接。這一創新領域肯定需要更多的臨床前研究。再生化合物、生物材料和組織以及細胞移植已用于SCI，以增強神經突生長和促進組織再生。事實上，已經對由可生物降解共聚物制成的三維高孔隙度“支架”進行了測試，并將其與NPC一起植入病變部位，以促進供體細胞存活、遷移、分化、功能性結構修復和神經回路激活。

最近有報道稱，NPC介導的功能恢復可能依賴于少突膠質細胞分化。盡管NPC已在SCI臨床前模型中進行了相當廣泛的測試，但患者的病情改善仍然有限。

2014年，啟動了一項臨床試驗，以評估直接重編程自體 NSC (drNSC) 在亞急性和慢性SCI患者中的安全性和潛力（俄羅斯聯邦醫學和生物局聯邦研究臨床中心，NCT02326662）。使用獲得專利的重編程無異種混合物，從患者的骨髓細胞 (BMC) 生成直接重編程NSC。植入再生基質 (RMx) 后，將移植物直接注射到病變附近的脊髓白質和灰質中。

雖然該研究提供的樣本量極其有限（n=5），但經過6-9個月的隨訪，沒有出現與干預相關的并發癥或副作用，并且所有患者的神經系統狀態均有所改善。

2019年，日本Okano團隊開始了一項使用同種異體iPSC衍生的NPC的人體臨床研究。

因為自體移植在成本、質量測試、安全問題和時間方面與自體移植不相容。

總體而言，臨床試驗表明 SCI 患者的情況有所改善。更重要的是，這些試驗沒有顯示出重大的安全問題，然而，巴爾格里斯特大學醫院進行的臨床試驗表明，停止免疫抑制后可能會出現并發癥。

因為自體移植在成本、質量測試、安全問題和時間方面與自體移植不相容。出于這些原因，自體iPSC衍生的NSC是修復受損脊髓最有希望的細胞來源。

總結：NSC是一種很有前途的SCI修復治療方法。NSC可以分化和替換丟失的神經組織，并分泌可以保護或再生組織的神經營養因子。

神經干細胞移植治療神經退行性疾病

NSC可以通過三種不同的途徑輸送：靜脈內、腦實質內或通過腰椎穿刺注射到腦室內。臨床前數據表明，通過腦實質內輸送，NSC會在組織特異性疾病因素的驅動下沿胼胝體遷移和擴散。

通過靜脈注射，NPC穿過發炎的血腦屏障，到達多發性硬化癥 (EAE) 動物模型中中樞神經系統的脫髓鞘區域并引發治療作用，盡管NPC也可以在全身范圍內發揮其旁觀者免疫調節作用。NPC能夠遷移并利用其旁觀者效應，是多發性硬化癥等多灶性原發性炎癥疾病的有效治療工具。

目前，MS背景下的臨床前結果已經轉化為臨床，使用胎兒 NPC (?NCT03269071?) 對原發性進展型MS患者進行治療。 fNPC目前也被用作其他神經退行性疾病的治療選擇，并且針對帕金森病、ALS、腫瘤和各種??兒科疾病（未報道）等神經退行性疾病的多項臨床試驗正在進行中。

表1總結了clinicaltrials.gov上使用關鍵詞“神經干細胞”和“神經祖細胞”選定的正在進行的非兒科臨床試驗。clinicaltrial.gov上已注冊了約30項關于NSC移植的報告臨床試驗。

疾病	標題	試驗階段	患者數?	年齡	隨訪（月）	細胞類型	給藥部位和方式	贊助	NCT 編號	地位
年齡相關性黃斑變性	人類中樞神經系統干細胞（HuCNS-SC）在老年性黃斑變性（AMD）中的研究	第 1 階段 第 2 階段	15	>50	12	人類神經干細胞	視網膜下腔（注射）	干細胞公司	NCT01632527	完全的
肌萎縮側索硬化癥	肌萎縮側索硬化癥 (hNSCALS) 的人類神經干細胞移植	第 1 階段	18	20–75	三十六	人類胎兒神經干細胞	腰椎（手術裝置）	Azienda Ospedaliera Santa Maria, 特爾尼, 意大利	NCT01640067	完全的
肌萎縮側索硬化癥	CNS10-NPC-GDNF 用于治療 ALS	第 1 階段	18	>18	12	人類神經干細胞	腰椎（立體定向裝置）	西達斯西奈醫療中心	NCT02943850	活躍，不招募
肌萎縮側索硬化癥	人類脊髓源性神經干細胞移植治療肌萎縮側索硬化癥的劑量遞增和安全性研究	第 2 階段	18	>18	24	人類神經干細胞	脊髓（注射）	Neuralstem 公司	NCT01730716	未知狀態
肌萎縮側索硬化癥	人類脊髓源性神經干細胞移植治療肌萎縮側索硬化癥 (ALS)	第 1 階段	18	>18	四十八	人類神經干細胞	腰椎（手術植入）	Neuralstem 公司	NCT01348451	未知狀態
腦腫瘤	基因改造神經干細胞、氟胞嘧啶和亞葉酸鈣治療復發性高級別膠質瘤患者	第 1 階段	18	>18	always	人類神經干細胞	顱內	希望之城醫療中心	NCT02015819	活躍，不招募
腦腫瘤	口服 5-氟胞嘧啶和表達大腸桿菌胞嘧啶脫氨酶的轉基因神經干細胞治療復發性高級別膠質瘤的可行性試點研究	第 1 階段	15	>13	always	人類神經干細胞	減瘤開顱手術	希望之城醫療中心	NCT01172964	完全的
腦腫瘤	基于神經干細胞的病毒治療新診斷惡性膠質瘤	第 1 階段	三十六	>18	不適用	誘導神經干細胞	顱內	西北大學	NCT03072134	招聘
腦腫瘤	表達羧酸酯酶的同種異體神經干細胞和鹽酸伊立替康治療復發性高級別膠質瘤患者	第 1 階段	53	18–69	180	人類神經干細胞	顱內	希望之城醫療中心	NCT02192359	招聘
缺血性中風	干細胞治療中風 II 期療效的試點研究 (PISCES-II)	第 2 階段	23	>40	12	人類神經干細胞	腦內	瑞諾隆有限公司	NCT02117635	完全的
缺血性中風	腦內移植神經干細胞治療缺血性中風	第 1 階段	18	30–65	24	人類神經干細胞	顱內注射	蘇州諾瑞干細胞生物制藥有限公司	NCT03296618	活躍，不招募
缺血性中風	缺血性中風的神經干細胞研究（PISCES III）	第 2 階段	110	35–75	12	人類神經干細胞	立體定向注射	瑞諾隆有限公司	NCT03629275	招聘
缺血性中風	iNSC干預腦出血性卒中的臨床研究	第一階段早期	12	30–65	12	誘導神經干細胞	腦內移植	艾萊夫醫療科技有限公司	NCT03725865	尚未招募
帕金森病	評估人類神經干細胞對帕金森病患者 (hNSCPD) 的安全性和有效性的研究	第 2 階段 第 3 階段	12	35–70	6	人類胎兒干細胞	鼻腔注射	蘇州大學附屬第二醫院	NCT03128450	未知狀態
帕金森病	評估帕金森病患者神經干細胞安全性的研究	第 1 階段	12	30–70	12	誘導神經干細胞	腦內注射至紋狀體和黑質	細胞治療公司	NCT02452723	活躍，不招募
帕金森病	自體神經干細胞治療帕金森病的研究	第一階段早期	10	18–60	12	誘導神經干細胞	不適用	艾萊夫醫療科技有限公司	NCT03815071	尚未招募
帕金森病	神經干細胞衍生的神經元移植治療帕金森病	第 1 階段 第 2 階段	12	35–85	6	人類神經干細胞	基底神經節	神經世代	NCT03309514	尚未招募
帕金森病	人類胚胎干細胞來源的神經前體細胞治療帕金森病的安全性和有效性研究	第 1 階段 第 2 階段	50	50–80	12	人類胚胎干細胞衍生的神經前體細胞	紋狀體內注射	中國科學院	NCT03119636	招聘
佩利扎烏斯-梅茨巴赫病 (PMD)	對先天性佩利扎烏斯-梅茨巴赫病 (PMD) 患者進行人類干細胞移植的長期隨訪研究	第 1 階段	4	兒童、成人、老年人	4	人類神經干細胞	腦	干細胞公司	NCT01391637	完全的
外周動脈疾病	CTX 細胞對下肢缺血患者的安全性試驗	第 1 階段	5	>50	12	人類神經干細胞	腓腸肌	瑞諾隆有限公司	NCT01916369	完全的
進行性多發性硬化癥	多發性硬化癥患者的神經干細胞移植 (STEMS)	第 1 階段	12	18–55	24	人類胎兒神經干細胞	鞘內	IRCCS 圣拉斐爾	NCT03269071	受邀報名
繼發性進行性多發性硬化癥	人類神經干細胞注射對繼發性進行性多發性硬化癥 (NSC-SPMS) 患者的安全性研究	第 1 階段	24	18–60	12	人類神經干細胞	腦室內	索利沃德拉索弗倫扎之家 IRCCS	NCT03282760	活躍，不招募
脊髓損傷	NeuroRegen 支架與干細胞結合修復慢性脊髓損傷	第 1 階段 第 2 階段	三十	18–65	24	人類神經干細胞	脊髓（注射）	中國科學院	NCT02688049	受邀報名
脊髓損傷	脊髓創傷患者移植人類中樞神經系統干細胞 (HuCNS-SC) 的長期隨訪	不適用	12	18–65	不適用	人類神經干細胞	脊髓髓內移植	干細胞公司	NCT01725880	已終止
脊髓損傷	人類脊髓源性神經干細胞移植治療慢性脊髓損傷（SCI）的安全性研究	第 1 階段	8	18–65	54	人類神經干細胞，脊髓來源	不適用	Neuralstem 公司	NCT01772810	招聘
脊髓損傷	胸段脊髓損傷患者中人類中樞神經系統干細胞（HuCNS-SC）的研究	第 1 階段 第 2 階段	12	18–60	四十八	人類神經干細胞	髓內移植	干細胞公司	NCT01321333	完全的

NSC的治療可塑性已在神經組織工程和修復的特定背景下得到利用。生成自體NPC的安全技術（iPSC技術和體細胞直接重編程）的開發為再生領域開辟了新的治療機會。特別是，直接重編程的神經前體細胞 (drNPC) 不具有免疫原性，與誘導性多能干細胞和胚胎干細胞相比，具有穩定的基因組和最小的惡性轉化風險，同時表現出自我更新和多能性。

為了提高NSC和類似物的治療潛力，一項對70多項臨床前研究的薈萃分析顯示，將細胞與工程化微型支架聯合治療可改善脊髓運動功能，且組織工程化結構的移植效果優于單獨使用懸浮細胞。

同樣，最近也有人測試了一種“液體基質”策略，該策略基于富血小板血漿 (PRP) 衍生的水凝膠，該凝膠置于固體各向異性復合支架上，該支架使用蜘蛛拖絲蛋白的重組類似物混合物制備，可顯著刺激增殖和神經元分化。此外，自組裝肽 (SAP) 已被用于生成水凝膠，以支持人類NSC在體外、3D環境下分化為神經元，并測試其在大鼠脊髓損傷中的神經再生潛力。此外，石墨烯復合材料已得到優化，可促進人類NSC分化并提高導電性和電活性，這是一種用于周圍神經恢復的有用策略。

最后，NSC的治療可塑性也可用于藥物靶標驗證和測試。事實上，原代細胞具有最佳的生理相關性，但它們的可用性、擴增和可重復性有限，對于某些疾病，它們根本無法獲得。相比之下，干細胞可以長時間繁殖，可以冷凍保存，并且可以在體外分化成特定譜系以模擬特定疾病。

神經干細胞領域的技術進步充分發揮其治療可塑性

干細胞和分子生物學領域的最新技術進步有助于增強其治療效果。例如，最近提出了通過過度表達編碼具有旁觀者潛力的蛋白質的關鍵基因進行基因治療（基因治療）。該策略已應用于外源性NSC，以獲得NGF和BDNF等重要生長因子。事實上，表達NGF的成人人類嗅球神經干/祖細胞增加了其增殖和少突膠質細胞分化潛力，而表達BDNF的ESC衍生NPC表現出增強的神經元和紋狀體體內分化，并被證明對亨廷頓氏病有用。

同樣，表達BDNF的PSA-NCAM神經祖細胞的移植對小鼠脊髓損傷模型具有治療作用，而表達 BDNF 的胚胎大鼠 NSC 刺激了突觸蛋白表達并促進了大鼠創傷性腦損傷模型中的功能恢復。值得注意的是，腫瘤形成完全不存在。過表達 GDNF 反而對中風有效。該策略不僅應用于生長因子，還應用于轉錄因子，例如Nurr1，它是多巴胺能神經元胚胎分化的關鍵基因。

同樣，重組腺相關病毒rAAVr3.45-IL10感染的人類NSC（HFT13）已被移植，以評估其在缺血性損傷中的潛力。過表達的IL10具有免疫調節作用，并加速神經功能缺損的恢復和腦梗塞體積的減少。

使用CRISPR/Cas9基因組編輯的工程策略正在應用于NSC，以將目的基因精確插入人類和小鼠AAVS1和Rosa26的安全港基因座中，對神經發育轉錄因子基因進行雙等位基因敲除，以及敲入標簽和熒光報告基因。

最近，使用Cas9對多個基因座進行基因靶向，對多種神經退行性疾病和中樞神經系統損傷（包括溶酶體貯積癥）顯示出巨大希望?；蚪M編輯領域正在開發更復雜的技術進步。利用CRISPR/Cas9對具有確定治療潛力并具有時空控制的基因進行研究，可能進一步利用 NPC 的治療可塑性（圖1）。

將NPC移植到合適的臨床前神經退行性炎癥和脫髓鞘疾病模型（中風、佩利扎烏斯-梅茨巴赫病 (PMD) 或多發性硬化癥）中，從病理組織中回收細胞，然后進行測序，可以識別發揮治療作用的關鍵分子。此外，可以對NPC進行工程改造，以增強治療靶點的臨時表達并挽救大腦健康的表型。

利用神經干細胞的可塑性治療的利與弊

1. 神經干細胞移植治療可塑性的核心優勢

神經可塑性的調控為對抗神經退行性疾病（如阿爾茨海默病、帕金森?。┘靶迯湍X損傷提供了革命性策略。通過干預腦室下區（SVZ）與紋狀體的生化交互，可調節與神經退行相關的異常行為（如強迫癥）。例如，海馬齒狀回（DG）的神經發生障礙與抑郁癥相關，而抗抑郁藥通過促進新生神經元生成起效。此外，成年后仍可通過重塑神經網絡（“用進廢退”原則）延緩衰老相關的認知衰退，為終身學習與腦功能維持開辟新路徑。

2. 神經干細胞移植治療可塑性的劣勢

2. 過度可塑性的潛在風險

盡管可塑性是修復基礎，但腦功能需平衡穩定與動態變化。過度干預可能導致病理后果：

• 因子過量危害：抗炎因子TGFβ2的持續高表達可能誘發膠質母細胞瘤；
• 功能紊亂：極端可塑性（如學者綜合征的超強記憶）與自閉癥譜系行為異常相關，提示失控的可塑性可能引發神經環路混亂；
• 精準調控需求：需開發環境信號響應的分子工具，實現時空與劑量可控的干預。

3. 內源性NSCs的臨床應用瓶頸

成年中樞神經系統的內源性神經干細胞（NSCs）存在顯著局限：

• 數量與增殖受限：僅分布于特定區域（如SVZ、SGZ），增殖能力隨年齡下降；
• 體外擴增難題：貼壁培養雖可維持干性標志物（Nestin、Sox2），但神經球異質性強，且懸浮培養易導致功能異常；
• 安全性悖論：有限的增殖能力雖降低致瘤風險，但也制約大規模治療應用。

盡管如此，與其他類型的干細胞相比，NSC仍然是神經系統疾病的最佳解決方案，因為不僅可以通過間接的旁分泌作用促進恢復，還可以通過直接的神經細胞替換來促進恢復，而其他發育來源的干細胞來源則不支持這種功能，導致后者無法在CNS中正確分化（圖2）。

NSC既來源于生理環境，也來源于體外操作。它們的治療潛力可以通過不同的策略加以利用，如圖所示。

結論

神經干細胞及其潛力的發現使功能性細胞替代領域重新煥發活力，由于大多數 NSC 移植研究未顯示腫瘤形成，因此與腫瘤形成風險相關的擔憂得到了緩解。NSC是一種很有前途的神經退行性疾病治療方法。它們可以分化和替換丟失的神經組織，并分泌可以保護或再生的神經營養因子。

盡管如此，仍需要進一步研究以量化劑量和給藥時間，并確定最有前途的細胞 NSC 來源，同時考慮聯合療法以使 NSC/NPC接近藥理處方。

參考資料：Ottoboni L, von Wunster B, Martino G. Therapeutic Plasticity of Neural Stem Cells. Front Neurol. 2020 Mar 20;11:148. doi: 10.3389/fneur.2020.00148. PMID: 32265815; PMCID: PMC7100551.

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