慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）是一種全球性的公共衛(wèi)生問題，以持續(xù)的氣流受限為特征，影響著全球數(shù)百萬人的生活質(zhì)量。目前，慢性阻塞性肺病的治療手段主要包括藥物治療、氧療、肺康復(fù)等，但這些方法往往只能緩解癥狀，無法逆轉(zhuǎn)肺部損傷。近年來，干細(xì)胞治療作為一種創(chuàng)新的治療手段，為慢性阻塞性肺病患者帶來了新的治療希望。

本文旨在綜述近年來國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院運(yùn)用干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的研究進(jìn)展，為慢性阻塞性肺病患者臨床治療提供參考。

慢性阻塞性肺病的治療方法

目前，慢性阻塞性肺病的治療方法包括：括藥物治療、生活方式改變、外科手術(shù)以及新興的干細(xì)胞治療。

盡管傳統(tǒng)藥物治療可以緩解慢性阻塞性肺病癥狀，但通常無法逆轉(zhuǎn)肺功能的損害或阻止疾病的進(jìn)展。長(zhǎng)期使用吸入性皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑等藥物可能導(dǎo)致局部和全身性副作用，如口腔念珠菌感染和骨骼密度下降。并且肺康復(fù)是一個(gè)綜合性的治療方法，旨在提高患者的生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)能力，但其效果因個(gè)體差異而異，且不能逆轉(zhuǎn)肺功能的喪失。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為慢性阻塞性肺病患者提供新的修復(fù)策略。本文主要盤點(diǎn)國(guó)內(nèi)各個(gè)醫(yī)院使用干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病患者的臨床研究進(jìn)行分析和總結(jié)。為患者提供更多的選擇。

干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的原理和機(jī)制

• 抗炎作用：干細(xì)胞，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），能夠通過分泌抗炎細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）來減少肺部的炎癥反應(yīng)。這些細(xì)胞因子有助于降低炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和活性，從而減輕氣道炎癥和肺組織損傷。
• 免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞和T細(xì)胞，使單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞更傾向于抗炎和耐受性表型。
• 組織修復(fù)與再生：干細(xì)胞具有分化成多種細(xì)胞類型的潛力，包括肺細(xì)胞。在COPD患者中，干細(xì)胞可以促進(jìn)受損肺組織的修復(fù)，通過替代死亡的肺細(xì)胞和重建肺結(jié)構(gòu)來改善肺功能。
• 調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)：干細(xì)胞能夠改善細(xì)胞外基質(zhì)的病理性改變，減輕肺氣腫病變，改善肺功能。
• 血管生成：在COPD患者中，肺組織的血管生成可能受到影響，導(dǎo)致氧氣交換效率降低。干細(xì)胞治療可以促進(jìn)新血管的形成，改善肺組織的血供，從而有助于改善氧合和減輕低氧血癥。
• 補(bǔ)充耗竭的干細(xì)胞：衰老過程中伴隨著干細(xì)胞的衰老和耗竭，干細(xì)胞可作為已耗竭干細(xì)胞的一種補(bǔ)充，通過抗凋亡的作用，治療肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病。
• 減少肺纖維化：COPD患者常常伴有肺纖維化，干細(xì)胞治療通過減少纖維化組織的形成和促進(jìn)現(xiàn)有纖維化組織的分解，有助于減緩肺功能的惡化。

近10年國(guó)內(nèi)有哪些醫(yī)院開展干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的臨床研究

 2015年4月1日，中國(guó)云南省昆明市第一人民醫(yī)院聯(lián)合成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院在國(guó)際期刊《Journal of International Medical Research》上發(fā)表了一篇關(guān)于Biological effects and mechanisms of action of mesenchymal stem cell therapy in chronic obstructive pulmonary disease（間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺疾病的生物學(xué)效應(yīng)及作用機(jī)制）的文章。

研究表明：目前，尚無任何療法可以降低慢性阻塞性肺病的病情進(jìn)展或死亡率。間充質(zhì)干細(xì)胞移植是一種有希望的 COPD治療方法，可能涉及調(diào)節(jié)炎癥、蛋白酶/抗蛋白酶平衡、細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激，或?qū)⒏杉?xì)胞分化為肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞。臨床試驗(yàn)表明，在2年的隨訪期內(nèi)，接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者沒有出現(xiàn)輸注毒性、嚴(yán)重不良事件或可歸因死亡。總之，盡管存在一些挑戰(zhàn)，但干細(xì)胞移植代表著一種有希望的慢性阻塞性肺病治療方法。

2016年6月9日，北京朝陽醫(yī)院在期刊《PLOS ONE?》上發(fā)表了一篇關(guān)于Preclinical Studies of Mesenchymal Stem Cell (MSC) Administration in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): A Systematic Review and Meta-Analysis（間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 治療慢性阻塞性肺病 (COPD) 的臨床前研究：系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析）的文章。

背景：在過去的二十年中，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 已在臨床前用于治療多種疾病，包括慢性阻塞性肺病 (COPD)。

目的：目的是系統(tǒng)地回顧和對(duì)已發(fā)表的關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療動(dòng)物模型中COPD的臨床前研究進(jìn)行薈萃分析。

方法：使用綜合薈萃分析軟件（第 3 版）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用合并的Hedges g和95%置信區(qū)間 (95% CIs) 來評(píng)估效應(yīng)大小。

結(jié)果與結(jié)論：這項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明間充質(zhì)干細(xì)胞在COPD治療中具有良好的作用。盡管COPD模型可能無法真正模擬COPD患者，但這些臨床前研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞在治療包括COPD在內(nèi)的慢性肺部疾病方面具有良好的前景。間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床前COPD治療中的作用機(jī)制可能與減輕氣道炎癥以及刺激肺組織修復(fù)有關(guān)。

2018年2月，上海交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院在國(guó)際期刊《Journal of Thoracic Disease》上發(fā)表了一篇關(guān)于Stem cell therapies for chronic obstructive pulmonary disease: current status of pre-clinical studies and clinical trials（慢性阻塞性肺病的干細(xì)胞療法：臨床前研究和臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀）的文章。

背景：目前可用的藥物主要側(cè)重于緩解慢性阻塞性肺病患者的癥狀。人們研究了新的再生治療方法，目的是修復(fù)或替換受損的呼吸系統(tǒng)功能結(jié)構(gòu)。

方法：通過分析臨床前研究和已完成的臨床試驗(yàn)的結(jié)果，總結(jié)了慢性阻塞性肺病再生療法所取得的進(jìn)展。

結(jié)果：研究表明，將外源性人類肺干細(xì)胞應(yīng)用于小鼠冷凍損傷 (CI) 肺部后，它們會(huì)形成類似人類的肺部結(jié)構(gòu)，這表明干細(xì)胞具有一種可能治愈慢性阻塞性肺病患者的新特性。

結(jié)論：再生療法已在慢性阻塞性肺病動(dòng)物模型中顯示出積極作用，并在臨床試驗(yàn)中被證明是安全的。

2018年7月16日，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院發(fā)表了一篇關(guān)于Wnt/β-catenin信號(hào)通路調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞向肺泡上皮細(xì)胞分化及在慢性阻塞性肺病修復(fù)中的作用的文章。

背景：研究發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號(hào)通路在間充質(zhì)干細(xì)胞增殖、分化過程中具有重要調(diào)控效應(yīng)。

目的：對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞向肺泡上皮細(xì)胞分化在慢性阻塞性肺病修復(fù)中的機(jī)制及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

結(jié)果與結(jié)論：Wnt/β-catenin信號(hào)通路有望打破間充質(zhì)干細(xì)胞移植向肺上皮細(xì)胞分化率低的局限。慢性阻塞性肺疾病患者的肺臟環(huán)境復(fù)雜,而Wnt/β-catenin信號(hào)通路極易受誘導(dǎo)條件等外界因素影響,不同誘導(dǎo)條件對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)控效應(yīng)是不一樣的。

2020年2月1日，復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院和湖北省襄陽市中醫(yī)醫(yī)院聯(lián)合國(guó)際期刊在《Aging and disease》發(fā)表了一篇關(guān)于Combined Antioxidant, Anti-inflammaging and Mesenchymal Stem Cell Treatment: A Possible Therapeutic Direction in Elderly Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease（抗氧化、抗炎和間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合治療：老年慢性阻塞性肺病患者的可能治療方向）的文章。

文章說明：慢性阻塞性肺病的研究目前集中于氧化應(yīng)激和炎癥衰老的機(jī)制，以及這些機(jī)制在間充質(zhì)干細(xì)胞衰竭中的作用。采用抗氧化劑、抗炎藥和間充質(zhì)干細(xì)胞治療相結(jié)合，是治療老年慢性阻塞性肺病患者的一種可能的治療策略。

2021年5月7日，上海同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院東方醫(yī)院在國(guó)際期刊《Cell Proliferation》上發(fā)表了一篇關(guān)于Intrapulmonary distal airway stem cell transplantation repairs lung injury in chronic obstructive pulmonary disease（肺內(nèi)遠(yuǎn)端氣道干細(xì)胞移植修復(fù)慢性阻塞性肺病肺損傷）的文章。

目標(biāo)：許多研究表明遠(yuǎn)端氣道干細(xì)胞/祖細(xì)胞（DASC）在肺損傷后具有潛在的再生功能。

方法：進(jìn)行單細(xì)胞分析以揭示移植細(xì)胞的分化路徑。最后，將人類DASC移植到通過豬胰彈性蛋白酶 (PPE) 和脂多糖 (LPS) 給藥誘導(dǎo)的COPD小鼠體內(nèi)。

結(jié)果：將源自慢性阻塞性肺病患者的人類DASC移植到患有COPD損傷的NOD-SCID小鼠的肺部可修復(fù)組織損傷并改善肺功能。

結(jié)論：研究結(jié)果表明，通過肺內(nèi)移植遠(yuǎn)端氣道干細(xì)胞可以重建功能性肺結(jié)構(gòu)，提示遠(yuǎn)端氣道干細(xì)胞移植在治療慢性阻塞性肺病方面具有潛在的治療作用。

2021年6月1日，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、天津泰達(dá)醫(yī)院和天津優(yōu)賽爾生命科學(xué)發(fā)展有限公司聯(lián)合在國(guó)際期刊《International Journal of Medical Sciences》上發(fā)表了一篇Clinical applications of mesenchymal stromal cell-based therapies for pulmonary diseases: An Update and Concise Review（間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療肺部疾病的臨床應(yīng)用：最新進(jìn)展及簡(jiǎn)要綜述）的文章。

背景：基于間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 的治療是當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究的前沿課題之一。

方法：共計(jì)110個(gè)基于MSC的臨床應(yīng)用，包括已完成并報(bào)告安全性和早期療效結(jié)果的臨床試驗(yàn)，以及正在進(jìn)行的全球肺部疾病臨床試驗(yàn)，均按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析。包括急性/病毒性肺部疾病、社區(qū)獲得性肺炎（CAP）、慢性阻塞性肺病（COPD）、支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、間質(zhì)性肺病（ILD）、慢性肺纖維化、閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征（BOS）和肺癌。

結(jié)果：全身給藥多劑量間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的，并且可以減少因中度至重度慢性阻塞性肺病導(dǎo)致肺功能受損的老年合并癥患者的炎癥。

結(jié)論：基于間充質(zhì)干細(xì)胞的肺部疾病和危重疾病治療方法正在快速發(fā)展，為治療這些毀滅性且目前無法治愈的疾病帶來了希望。

2021年8月16日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院聯(lián)合華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院在《中華醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于慢性阻塞性肺病的干細(xì)胞治療的文章。

背景：目前的COPD醫(yī)療治療僅僅側(cè)重于緩解癥狀，對(duì)逆轉(zhuǎn)肺功能惡化和改善患者生活質(zhì)量的療效非常有限

目的：干細(xì)胞可以分化成多種細(xì)胞類型并用于再生肺實(shí)質(zhì)和氣道結(jié)構(gòu)。干細(xì)胞治療是一種很有前途的治療策略，有可能恢復(fù) COPD 患者的肺功能并改善其生活質(zhì)量。

方法：納入8項(xiàng)臨床試驗(yàn)（ATAR的試驗(yàn)未納入討論）。

結(jié)果與結(jié)論：無論將何種類型的MSCs、以何種給藥方式移植到COPD患者肺內(nèi)，均已被證明是安全的，未見與干細(xì)胞移植相關(guān)的不良事件。在8項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，6項(xiàng)研究提示MSCs移植可改善患者生活質(zhì)量，另2項(xiàng)關(guān)于BM-MSCs的研究則顯示其無影響。我們認(rèn)為干細(xì)胞移植可能具有改善患者生活質(zhì)量的能力。

2022年2月25日，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院在國(guó)際期刊《Frontiers in?Bioengineering and Biotechnology》上發(fā)表了一篇關(guān)于Emerging Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles in Chronic Respiratory Diseases: An Overview of Recent Progress（間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡在慢性呼吸系統(tǒng)疾病中的新興治療潛力：最新進(jìn)展概述）的文章。

慢性呼吸系統(tǒng)疾病是指呼吸道和肺部其他結(jié)構(gòu)的疾病，主要包括慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘、職業(yè)性肺病和肺動(dòng)脈高壓。

研究表明：間充質(zhì)干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（MSC-EVs）可作為慢性阻塞性肺病、哮喘、肺纖維化和肺動(dòng)脈高壓等慢性呼吸系統(tǒng)疾病的一種新型無細(xì)胞療法。在目前的慢性呼吸系統(tǒng)疾病研究中，臍帶和骨髓是 MSC-EVs的主要來源，而脂肪組織、肺和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞也被應(yīng)用。間充質(zhì)干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡能夠?qū)icroRNA和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞，進(jìn)一步放大治療效果。

2023年1月31日，廣東藥科大學(xué)第一附屬醫(yī)院在國(guó)際期刊《Apoptosis》上發(fā)表了一篇關(guān)于CXCR4 enhances the inhibitory effects of bone mesenchymal stem cells on lung cell apoptosis in a rat model of smoking-induced COPD（CXCR4 增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)吸煙誘發(fā)的 COPD 大鼠肺細(xì)胞凋亡的抑制作用）的文章。

背景：慢性阻塞性肺病是全球第三大死亡原因，現(xiàn)有的治療方法并不令人滿意，造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

方法：從SD大鼠中提取并純化了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BMSC)。通過香煙煙霧暴露建立COPD細(xì)胞凋亡模型。在模型建立期間每月兩次將 BMSC（每注射1 × 10 ⁶ 個(gè)細(xì)胞）移植到體內(nèi)。

結(jié)果：模型組凋亡蛋白cleaved caspase-8、cleaved caspase-3和cleaved PARP-1含量高于對(duì)照組（p ?< 0.05），而CXCR4-BMSC組顯著低于模型組（p ?< 0.05）。

結(jié)論：在COPD模型建立過程中移植過表達(dá)CXCR4蛋白的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 可通過外在途徑抑制細(xì)胞凋亡，從而延緩COPD的進(jìn)展。

干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月14日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病臨床研究項(xiàng)目有15項(xiàng)。其中國(guó)內(nèi)項(xiàng)目占據(jù)2項(xiàng)。

干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的安全性

干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）在臨床研究中顯示出較好的安全性和耐受性，但也可能存在一些潛在的副作用和風(fēng)險(xiǎn)：

• 輕微不適反應(yīng)：部分患者在接受干細(xì)胞治療后可能會(huì)出現(xiàn)輕微的不適反應(yīng)，如注射部位的疼痛、紅腫等。
• 免疫排斥反應(yīng)：干細(xì)胞在體內(nèi)遷移和分化過程中，可能引起免疫排斥反應(yīng)。盡管間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有較低的免疫原性，但仍需注意免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。
• 免疫調(diào)節(jié)功能：干細(xì)胞治療自閉癥的免疫調(diào)節(jié)功能可能會(huì)影響患者的免疫系統(tǒng)，但目前的研究顯示，這種影響通常是積極的，有助于減輕炎癥和改善癥狀。

干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺疾病的副作用相對(duì)較少，且在研究中被認(rèn)為是安全的。但患者在接受干細(xì)胞治療前應(yīng)與醫(yī)生詳細(xì)討論，并進(jìn)行全面評(píng)估。

結(jié)論

干細(xì)胞治療為慢性阻塞性肺病患者提供了一種新的治療選擇，有望改善患者的肺功能和生活質(zhì)量。隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在慢性阻塞性肺病治療中發(fā)揮更大的作用，為患者帶來更加有效的治療手段。

本綜述認(rèn)為，目前干細(xì)胞移植治療慢性阻塞性肺病的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細(xì)胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗(yàn)階段，需要完成一系列臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其安全性和有效性。
2. 干細(xì)胞治療受到嚴(yán)格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細(xì)胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴(yán)格，包括細(xì)胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細(xì)胞庫的建立、細(xì)胞特性的檢測(cè)等。
4. 即使干細(xì)胞治療在臨床試驗(yàn)中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來的研究需要集中在提高干細(xì)胞治療的安全性、有效性和可及性，以實(shí)現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

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