2025年4月1日，Sernova Biotherapeutics宣布其針對1型糖尿病的一項1/2期臨床試驗獲得數(shù)據(jù)和安全監(jiān)督委員會（DSMB）的支持。正在進行的試驗數(shù)據(jù)顯示，T1D 患者的胰島細胞存活期為一年至五年以上，并且能夠支持遵循方案規(guī)定的治療后不依賴胰島素??。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細胞治療1型糖尿病中具有顯著的潛力和希望。這一顛覆性技術(shù)的背后仍存在關(guān)鍵問題：

干細胞治療的短期效果能否轉(zhuǎn)化為長期穩(wěn)定？是什么機制和原理讓干細胞治療1型糖尿病短期效果轉(zhuǎn)化為長期穩(wěn)定？如何評估干細胞治療1型糖尿病患者的短期療效和長期療效？免疫排斥與個體化差異如何影響療效持續(xù)性？本文基于臨床試驗數(shù)據(jù)，深度解析干細胞治療從短期空腹血糖達標到長期胰島功能改善，為患者與醫(yī)療從業(yè)者提供科學(xué)決策依據(jù)。

干細胞的三大機制成為治療的1型糖尿病的關(guān)鍵因素

1. 替代受損的胰島β細胞

分化為胰島β細胞：干細胞具有分化為多種細胞類型的能力，其中胚胎干細胞（ESCs）、誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）和間充質(zhì)干細胞（MSCs）等均被研究用于分化為胰島β細胞。這些分化后的β細胞能夠分泌胰島素，從而替代因糖尿病受損的胰島β細胞，恢復(fù)胰島素的正常分泌。

促進內(nèi)源性β細胞再生：某些干細胞療法可能通過激活內(nèi)源性胰腺干細胞或促進β細胞的自我復(fù)制和再生來增加β細胞的數(shù)量。例如，研究發(fā)現(xiàn)胰腺中存在表達Pdx1轉(zhuǎn)錄因子的干細胞，這些細胞在特定條件下可以分化為胰島β細胞。

2. 免疫調(diào)節(jié)

抑制自身免疫反應(yīng)：在1型糖尿病中，自身免疫反應(yīng)會攻擊和破壞胰島β細胞。干細胞（如造血干細胞HSCs）可以通過免疫抑制機制來保護β細胞。例如，自體非清髓性造血干細胞移植被用于治療1型糖尿病，通過抑制自身免疫反應(yīng)并重建正常的免疫系統(tǒng)，從而減少β細胞的破壞。

調(diào)節(jié)炎癥環(huán)境：間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有強大的免疫調(diào)節(jié)能力，能夠減少胰腺的炎癥反應(yīng)。它們可以分泌抗炎因子，降低促炎細胞因子（如IL-6和IL-1β）的水平，從而改善胰島素抵抗。

3. 改善胰腺微環(huán)境

分化為血管內(nèi)皮細胞：干細胞可以分化為血管內(nèi)皮細胞，改善胰腺的血液供應(yīng)。良好的血液供應(yīng)有助于β細胞的存活和功能恢復(fù)。

分泌抗凋亡因子：MSCs能夠分泌高水平的抗凋亡信號分子，改善胰腺微環(huán)境，促進內(nèi)源性胰腺干細胞的擴增。這些因子有助于保護β細胞免受損傷，并促進其再生。

干細胞治療憑借替代受損的胰島β細胞、免疫調(diào)節(jié)和改變胰腺微環(huán)境三大機制，為糖尿病患者提供更有效的治療方案。但是，免疫排斥與個體化差異等會影響療效持續(xù)性。

評估干細胞治療1型糖尿病短期緩解和長期穩(wěn)定的療效指標有哪些？

一、短期緩解指標（1-12個月）?

?胰島素依賴程度：外源胰島素用量減少或停用時間：反映干細胞分化的胰島細胞功能恢復(fù)速度。

血糖控制水平

• ?空腹血糖達標率：移植后血糖穩(wěn)定在正常范圍的比例；
• ?糖化血紅蛋白（HbA1c）下降幅度：反映近3個月全身血糖平均水平，降至非糖尿病范圍（如4.76%）為關(guān)鍵指標。

?內(nèi)源性胰島素分泌能力

• ?空腹/餐后C肽水平：C肽是胰島素前體，其水平提升直接反映胰島β細胞再生和功能恢復(fù)。

血糖波動幅度（MAGE）?：動態(tài)血糖監(jiān)測中日內(nèi)血糖波動幅度減少，表明干細胞對血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用。

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?二、長期穩(wěn)定指標（12個月以上）?

?持續(xù)無胰島素依賴時間：完全脫離外源胰島素注射的持續(xù)時間（如1年以上）。

血糖控制水平：維持血糖控制在非糖尿病水平（<6.5%）的穩(wěn)定性。

免疫調(diào)節(jié)與自身抗體變化

• ?GAD65抗體轉(zhuǎn)陰率：反映自身免疫攻擊的緩解程度；
• ?調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）數(shù)量增加：標志免疫系統(tǒng)異常狀態(tài)的改善。

?并發(fā)癥改善

• ?糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變等發(fā)生率：長期血糖控制對器官損傷的預(yù)防作用；
• ?神經(jīng)傳導(dǎo)速度、血管功能指標：反映微循環(huán)和神經(jīng)修復(fù)效果。

?移植物存活監(jiān)測

• ?超聲/核磁實時監(jiān)測移植胰島活性：評估干細胞分化細胞的存活率和功能維持。

β細胞功能評估

• ?膳食刺激后C肽分泌峰值：檢測胰島β細胞對生理刺激的響應(yīng)能力。

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?三、安全性指標

?短期不良反應(yīng)：發(fā)熱、注射部位反應(yīng)、低血糖事件發(fā)生率。

?長期風(fēng)險：腫瘤發(fā)生率（如乳腺癌等潛在風(fēng)險）；免疫排斥復(fù)發(fā)或移植物失活風(fēng)險。

臨床數(shù)據(jù)深度解析：干細胞治療1 型糖尿病的短期控糖能否轉(zhuǎn)化為長期穩(wěn)定？

短期療效指標：血糖控制和胰島素分泌能力得到改善（1-12月）

2022年6月20日，伊朗德黑蘭 ACECR 魯瓦揚干細胞生物學(xué)與技術(shù)研究所的研究人員在國際期刊上發(fā)布了一篇《新診斷的 1 型糖尿病患者的間充質(zhì)干細胞移植：一項 I/II 期隨機安慰劑對照臨床試驗》的研究結(jié)果。

間充質(zhì)干細胞治療后12個月隨訪時，低血糖事件減少，顯著改善了患者HbA1c 和 C 肽水平，促炎因子也變成了抗炎因子。

低血糖事件：MSC 移植組的 I 級和 II 級低血糖發(fā)作次數(shù)以及總低血糖事件次數(shù)明顯較低。與晚期移植 MSCs 相比，早期移植 MSCs 顯著減少了 II 級低血糖事件的數(shù)量。

血糖控制水平：間充質(zhì)干細胞移植后 12 個月顯著降低了 HbA1c 的百分比。第 9 個月時 HbA1c 的平均變化相當大。兩組之間的 C 肽水平平均差異顯示出較高但不顯著的變化，有利于 MSC 移植

免疫學(xué)指標：MSCs 移植顯著增加了抗炎細胞因子 IL-4和 IL-10，這種效果在 12 個月后仍然持續(xù)。促炎因子TNF- α水平在六個月后顯著降低，并在 12 個月后顯著下降。

安全性評估：兩組均未觀察到重大移植相關(guān)不良事件。可能與 MSC 移植無關(guān)的一個不良事件是兩名患者（每組一名）觀察到的輕微注射部位反應(yīng)。P-1 在第一次注射期間觀察到 3 級蕁麻疹。使用溫和的抗炎藥物后癥狀得到緩解。

總結(jié)：間充質(zhì)干細胞治療后，低血糖事件減少，顯著改善了患者HbA1c 和 C 肽水平，促炎因子也變成了抗炎因子。未出現(xiàn)與移植相關(guān)的嚴重不良事件。可以達到干細胞治療1型糖尿病短期療效和安全性的目標。

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2024年9月20日，北京大學(xué)昌平實驗室鄧宏魁研究組聯(lián)合在行業(yè)期刊《Cell》上發(fā)表了一篇關(guān)于《1型糖尿病患者腹部前直肌鞘下化學(xué)誘導(dǎo)多能干細胞來源的胰島移植》的研究結(jié)果。

誘導(dǎo)多能干細胞來源的胰島組織移植后，一年隨訪，目標血糖范圍時間 >98%，糖化血紅蛋白在 5% 左右。

血糖控制水平：患者在移植后 75 天開始實現(xiàn)持續(xù)的胰島素獨立性。患者的目標血糖范圍時間從基線值的 43.18% 增加到移植后第 4 個月的 96.21%，同時伴有糖化血紅蛋白下降，糖化血紅蛋白是非糖尿病水平的長期全身血糖水平的指標。此后，患者呈現(xiàn)出穩(wěn)定的血糖控制狀態(tài)，目標血糖范圍時間 >98%，糖化血紅蛋白在 5% 左右。

安全性評估：1 年后，臨床數(shù)據(jù)滿足所有研究終點，沒有出現(xiàn)移植相關(guān)異常的跡象。該患者的結(jié)果令人鼓舞，

結(jié)論：患者在移植后移植后 75 天開始實現(xiàn)持續(xù)的胰島素獨立性，血糖控制水平得到顯著的改善，一年后未出現(xiàn)移植相關(guān)的異常跡象。可以達到干細胞治療1型糖尿病短期療效和安全性的目標。

長期療效：無胰島素依賴時間和血糖控制水平能力持續(xù)改善（12個月以上）

2015年12月1日，廈門大學(xué)福州總醫(yī)院的研究人員在國際期刊《Diabetes Care》上發(fā)布了一篇《臍帶間充質(zhì)基質(zhì)細胞聯(lián)合自體骨髓細胞移植治療已確診的 1 型糖尿病：一項旨在評估安全性和對胰島素分泌影響的試點隨機對照開放標簽臨床研究》的研究結(jié)果。

血糖控制水平持續(xù)改善：移植后，接受治療的患者的代謝指標得到改善：在 21 名有反應(yīng)的患者中，有 20 名的 AUC C-Pep增加了 105.7%；胰島素曲線下面積增加了 49.3%。治療組的HbA 1c降低 12.6% 。空腹血糖下降 24.4%。僅治療組的每日胰島素需求量下降 29.2%。

安全性評估：治療耐受性良好，未見嚴重不良事件。

結(jié)論：移植治療后，患者血糖控制水平持續(xù)改善，未見嚴重不良事件，可以達到干細胞治療1型糖尿病長期療效和安全性改善的目標。

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2023年7月28日，印度馬哈拉施特拉邦賈爾岡賈瓦勒醫(yī)院在國際期刊《Annals of Medicine and Surgery》上發(fā)表了一篇關(guān)于《胰腺內(nèi)自體干細胞治療 1 型糖尿病——一項實驗研究》研究成果。

本研究在過去5年中對25例1型糖尿病患者進行了自體胰腺內(nèi)干細胞治療，患者持續(xù)無胰島素時間增加，血糖控制能力持續(xù)改善

?持續(xù)無胰島素依賴時間增加：治療一年后，比較治療組患者治療前后的平均每日胰島素需求量。治療組患者的平均每日胰島素需求量下降了 59.14%，兩組差異具有高度統(tǒng)計學(xué)意義。六名患者停用胰島素，在治療后 6 個月至 5 年的隨訪中沒有再使用過胰島素。其中三名患者接受過一次治療，其余三名患者接受過兩次治療，間隔一年。

血糖控制水平能力：治療組治療前后HbA1c水平對比，治療組平均下降28.14%；治療組空腹血糖平均下降33.86％；治療組空腹血糖平均下降39.46％；治療組C肽水平平均上升287.23%；

安全性評估：在上述系列中，僅觀察到輕微的并發(fā)癥和不良反應(yīng)，這些并發(fā)癥和不良反應(yīng)基本上是自限性的，未見嚴重不良事件發(fā)生。

結(jié)論：胰腺內(nèi)干細胞治療改善患者持續(xù)無胰島素依賴時間和血糖控制能力，5年的治療中未出現(xiàn)嚴重不良事件。可以達到干細胞治療1型糖尿病長期療效和安全性的目標。

影響干細胞治療1型糖尿病患者患者的因素有哪些

1.干細胞類型和來源

• 間充質(zhì)干細胞（MSCs）：MSCs來源廣泛，包括骨髓、臍帶血、脂肪組織等，具有免疫調(diào)節(jié)能力和分化為胰島β細胞的潛力。然而，不同來源的MSCs在治療效果上可能存在差異。
• 胚胎干細胞（ESCs）和誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）：這些細胞具有更強的分化能力，但存在免疫排斥和倫理問題。研究表明，通過基因工程改造的ESCs和iPSCs可以提高其免疫耐受性。

2. 免疫反應(yīng)

• 免疫抑制：干細胞移植后可能引發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致移植細胞被排斥。目前的研究方向包括使用免疫抑制藥物、開發(fā)免疫隔離技術(shù)（如藻酸鹽微囊化）來保護移植細胞。
• 免疫調(diào)節(jié)能力：MSCs等干細胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，可以抑制T細胞增殖、減少炎癥反應(yīng)，從而保護胰島β細胞。

3. 移植技術(shù)和設(shè)備

• 移植方法：移植途徑（如靜脈注射、胰腺內(nèi)注射）和移植劑量對治療效果有顯著影響。研究表明，胰腺內(nèi)注射可能更有利于干細胞的存活和功能發(fā)揮。
• 封裝技術(shù)：封裝技術(shù)可以保護移植細胞免受免疫攻擊，同時允許營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的交換。例如，藻酸鹽封裝技術(shù)已被證明可以延長移植細胞的存活時間。

4. 患者個體差異

• 疾病階段：早期發(fā)病的1型糖尿病患者可能對干細胞治療有更好的反應(yīng)，因為其殘余的胰島β細胞數(shù)量更多。
• 遺傳背景：患者的遺傳因素可能影響其對干細胞治療的反應(yīng)。某些基因變異可能增加免疫排斥的風(fēng)險。

總結(jié)

綜上所述，干細胞治療1型糖尿病從短期至長期，能改善患者的臨床癥狀。這一成果無疑為 1 型糖尿病患者帶來了新的希望曙光。但展望未來，長期穩(wěn)定性仍是亟待深入探究的關(guān)鍵課題。相信隨著研究的不斷深入與技術(shù)的持續(xù)革新，干細胞治療有望徹底改寫 1 型糖尿病的治療格局，為全球眾多患者帶來真正意義上的治愈希望 。

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參考資料：

1.Izadi, M., Sadr Hashemi Nejad, A., Moazenchi, M., et al. Mesenchymal stem cell transplantation in patients with newly diagnosed type 1 diabetes: a phase I/II randomized placebo-controlled clinical trial. Stem Cell Res Ther 13 , 264 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-02941-w

2.Islet transplantation from chemically induced pluripotent stem cells under the anterior rectus sheath in patients with type 1 diabetes. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01022-5

3.https://diabetesjournals.org/care/article/39/1/149/31805/Umbilical-Cord-Mesenchymal-Stromal-Cell-With

4.Jawale, Sagar MBBS, MS, DNB, M. Ch. Autologous stem cells in the pancreas for the treatment of type 1 diabetes – an experimental study. Annals of Medicine and Surgery 85(9): p 4355-4371, September 2023. Number: 10.1097/MS9.000000000000000837

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