2型糖尿病（T2DM）是最常見的糖尿病類型，占所有糖尿病患者的90%以上。它是一種慢性代謝性疾病，主要特征是胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，導致血糖水平升高。傳統(tǒng)的序貫治療模式（從單藥治療到聯(lián)合治療）難以長期平穩(wěn)控制血糖，導致很多患者的血糖反復波動，增加了并發(fā)癥的風險。

隨著醫(yī)療科技的發(fā)展，干細胞治療作為再生醫(yī)學領域的革命性突破，為2型糖尿病困境的患者們帶來了全新曙光。從曾經只能依賴藥物艱難維持短期血糖平穩(wěn)，到如今有望借助前沿科技邁向長期穩(wěn)定的健康狀態(tài)。

干細胞治療2型糖尿病可以從短期控糖轉化為長期穩(wěn)定嗎？是什么機制和原理讓干細胞治療2型糖尿病短期效果轉化為長期穩(wěn)定？如何評估干細胞治療2型糖尿病患者的短期療效和長期療效？那些因素在影響療效持續(xù)性？本文基于臨床試驗數據，深度解析干細胞治療從短期控制血糖到長期胰島功能穩(wěn)定，為患者與醫(yī)療從業(yè)者提供科學決策依據。

干細胞治療2型糖尿病五大關鍵機制

1.分化為胰島 β 細胞：干細胞具有多向分化潛能，在特定的誘導條件下，可分化為胰島 β 細胞。這些新生成的胰島 β 細胞能夠像正常的胰島 β 細胞一樣，感知血糖變化，并根據機體需求分泌胰島素，從而調節(jié)血糖水平，改善糖尿病患者的胰島素分泌不足問題。

2.改善胰島 β 細胞功能：即使干細胞不能完全分化為成熟的胰島 β 細胞，它們也可能通過旁分泌作用分泌多種細胞因子和生長因子，如胰島素樣生長因子、肝細胞生長因子等。這些因子可以促進內源性胰島 β 細胞的增殖、分化和再生，增強胰島 β 細胞的功能，提高其對血糖的敏感性和胰島素分泌能力，有助于恢復正常的血糖調節(jié)機制。

3.免疫調節(jié)作用：2 型糖尿病患者體內存在著慢性炎癥反應和自身免疫異常，免疫系統(tǒng)會攻擊胰島 β 細胞，導致其受損。干細胞具有免疫調節(jié)特性，能夠抑制免疫系統(tǒng)的過度激活，減少炎癥因子的釋放，調節(jié)免疫細胞的功能，降低自身免疫反應對胰島 β 細胞的損傷，為胰島 β 細胞的修復和再生創(chuàng)造有利的免疫環(huán)境。

4.改善胰島素抵抗：干細胞治療可以通過多種途徑改善胰島素抵抗。一方面，它可以促進脂肪細胞、肝細胞和肌肉細胞等胰島素靶細胞對葡萄糖的攝取和利用，提高細胞對胰島素的敏感性；另一方面，干細胞可能調節(jié)與胰島素信號傳導相關的分子通路，增強胰島素信號轉導，使胰島素能夠更有效地發(fā)揮作用，從而改善整體的胰島素抵抗狀態(tài)。

5.促進血管生成：糖尿病常伴有血管病變，影響胰島的血液供應和營養(yǎng)物質輸送。干細胞可以分泌血管內皮生長因子等多種血管生成因子，促進胰島及其周圍組織的血管生成，改善局部血液循環(huán)，為胰島 β 細胞提供充足的氧氣和營養(yǎng)物質，有利于維持胰島 β 細胞的正常功能和存活，同時也有助于改善全身的代謝狀態(tài)。

干細胞通過上述多機制協(xié)同運作，為2型糖尿病的治療開辟了一條極具潛力的新路徑，有望從根本上改善患者病情，重塑健康血糖代謝格局。

評估干細胞治療2型糖尿病短期緩解和長期穩(wěn)定的療效指標有哪些？

一、短期療效指標（1-12個月）?

血糖控制能力

• ?TIR（葡萄糖目標范圍內時間）?：反映全天血糖波動，短期（9周）達標率提升15%以上，治療組患者TIR≥70%的比例顯著高于安慰劑組（59.5% vs 27.8%）。
• ?HbA1c（糖化血紅蛋白）?：治療后9周內平均降幅達1.79%，重度患者（HbA1c>8%）短期降幅可達1.55%。
• ?空腹/餐后血糖（FPG/PPG）?：最快14天內下降45%，與降糖藥物協(xié)同效果顯著。

?胰島功能恢復

• ?C肽水平：餐后C肽釋放量提升36%，證實β細胞分泌功能激活。
• ?HOMA-β指數：評估β細胞功能的關鍵指標，治療后提升28%。

?代謝負擔減輕

• ?胰島素用量：75%患者短期內減少10%-50%用量，6.25%實現停藥。
• ?HOMA-IR指數：反映胰島素敏感性改善，短期下降但統(tǒng)計學差異需更長時間驗證。

?炎癥調控：促炎因子（IL-6/TNF-α）

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?二、長期療效指標（12個月以上）?

代謝穩(wěn)態(tài)維持

• ?HbA1c持續(xù)改善：中位隨訪35個月顯示降幅穩(wěn)定在1.55%，重度患者獲益更顯著。
• ?TIR穩(wěn)定性：48周隨訪時43.2%患者仍達標（TIR≥70%且HbA1c<7%）。

?胰島功能持久性

• ?β細胞再生：通過Wnt/β-catenin通路激活前體細胞分化，HOMA-β指數長期提升。
• ?內源性胰島素分泌：部分患者停用胰島素超180天，餐后C肽曲線接近正常。

?并發(fā)癥防控

• ?腎病/視網膜病變發(fā)生率：長期隨訪顯示風險降低，與持續(xù)血糖穩(wěn)定相關。
• ?血管功能：VEGF介導的胰島血供改善持續(xù)作用超3年。

自身抗體轉陰率：反映免疫系統(tǒng)異常糾正程度，長期數據正在積累。

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?三、安全性指標

短期風險

• ?發(fā)熱率：約10.6%患者出現一過性發(fā)熱（≤24小時）。
• ?肝腎功能：血清肌酐/轉氨酶水平無顯著變化。

長期風險

• ?致瘤性：目前最長隨訪68個月未發(fā)現腫瘤關聯(lián)。
• ?移植物衰老：需進一步評估10年以上影響。

干細胞治療2型糖尿病：從短期控糖到長期穩(wěn)定！臨床案例效果解析

短期療效指標：血糖控制能力和胰島功能得到恢復（1-12個月）

2014年4月23日，人民武裝警察總醫(yī)院在國際期刊《Stem Cell Research and Therapy》上發(fā)布了一篇《華通膠間充質干細胞移植治療2型糖尿病療效及安全性的初步評估》的研究結果。^【1】

間充質干細胞治療2型糖尿病后，最后一次隨訪在12個月，血糖控制水平和胰島功能得到改善，炎癥因子降低。

血糖控制能力：移植后糖基化血紅蛋白水平呈進行性下降趨勢，治療后 3 個月最大下降幅度；干預后不同時期空腹血糖呈下降趨勢，治療后 6 個月下降幅度最大

胰島功能恢復：空腹血清 C 肽水平在 1 個月時首先下降，然后逐漸升高，直至 6 個月達到峰值，在第 12 個月時再次略有下降；HOMA-2β 從基線時的 65.99 ± 23.49% 顯著增加到 6 個月隨訪時的 98.86 ± 43.91% 和 12 個月隨訪時的 86.0 ± 37.1% 。

炎癥因子降低：與治療前相比，所有22例患者在WJ-MSC移植6個月后血清白細胞介素6和白細胞介素1β水平均顯著降低。WJ-MSC治療6個月后血清TNF-α水平也顯著降低。

安全性評估：WJ-MSC移植的副作用包括22例患者中有3例出現輕度至中度發(fā)熱，一般發(fā)生在手術第一天，并可自行恢復正常水平；1例患者在動脈介入手術后第1天出現注射部位皮下血腫（7天后消退）；1例患者出現惡心、嘔吐和頭痛，1周內自行恢復。未出現嚴重不良事件。

結論：間充質干細胞治療2型糖尿病后，血糖控制水平和胰島功能得到改善，炎癥因子降低。未出現嚴重不良事件。可以達到干細胞治療2型糖尿病的短期療效和安全性的目標。

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2021年3月4日，第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院在國際期刊《Stem Cell Translational Medicine》上發(fā)布了一篇《人類脫落乳牙干細胞輸注至 2 型糖尿病患者的治療潛力取決于基礎脂質水平和胰島功能》的研究結果。^【2】

6周內進行三次乳牙干細胞移植，12個月隨訪后，血糖控制能力和胰島功能恢復,代謝指數改善。

血糖控制能力：分別于第一次SHED輸注前、治療期結束時以及第三次SHED輸注后3、6、9、12個月進行饅頭餐試驗。治療期結束時和隨訪期間，餐后1、2小時血糖水平均低于基線水平，并在治療期結束后3個月達到最低水平。

胰島功能恢復：治療期結束時，餐后2小時C肽（P2hCP）水平明顯高于基線水平。

代謝負擔減輕：治療結束后 2 周，與基線水平相比，HbA1c 水平也顯著降低。HbA1c 的這種降低一直維持到第三次隨訪（第三次 SHED 輸注后 12 周）。此后，直至隨訪結束，HbA1c 水平仍然低于基線水平。治療期間，FBG 水平顯著低于基線水平。

安全性評估：低血糖是研究期間最常見的不良事件。所有24例患者的低血糖發(fā)生頻率在治療期間均增加，達到峰值0.51次/周/例。在隨訪期間，所有22例患者的低血糖發(fā)生頻率均明顯降低。治療期間其他常見不良反應為短暫性發(fā)熱、乏力、皮疹。這些不良反應均發(fā)生在SHED移植后24小時內，經針對癥狀進行相應規(guī)范治療后緩解。這些疾病及其發(fā)生率與干細胞治療無相關性，未見嚴重不良事件。

結論：6周內進行三次乳牙干細胞移植，12個月隨訪后，血糖控制能力和胰島功能恢復,代謝指數改善，未見嚴重不良事件。可以達到干細胞治療2型糖尿病短期療效和安全性的目標。

長期療效指標：代謝穩(wěn)態(tài)和胰島功能維持（12個月以上）?

2024年4月30日，中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所的研究人員在國際期刊《Cell Discovery》上發(fā)布了一篇《利用個性化內胚層干細胞來源的胰島組織治療胰腺胰島功能受損的 2 型糖尿病患者》的研究結果。^【3】

內胚層干細胞隨訪116周，血糖目標、外源性胰島素的減少、空腹和進餐刺激的循環(huán) C 肽/胰島素水平改善。

血糖控制水平：術后 2 周，患者血糖控制指標即出現顯著變化，如平均血糖波動幅度（MAGE）下降，目標血糖范圍內時間（TITR）增加；術后 32 周，TITR 達到并維持在 99% ，MAGE 降至 1.60mM ，整個隨訪期無低血糖或嚴重高血糖發(fā)作。

胰島功能恢復：胰島素需求量逐漸減少，術后 11 周完全停用；口服降糖藥在術后 44 周開始減量，48 周停用阿卡波糖，56 周停用二甲雙胍。術后空腹 C 肽水平升高 3 倍，混合餐耐量試驗（MMTT）顯示 C 肽和胰島素分泌顯著增加。

安全性評估：在116 周的隨訪期內，通過 MRI 和血清腫瘤相關抗原標志物檢測，未發(fā)現腫瘤形成。治療相關不良事件包括 4 – 8 周內的暫時性腹脹、食欲不振，以及體重減輕＜5% ，均得到緩解或恢復。

結論：27 個月的數據表明，該療法能顯著改善血糖控制，且移植物耐受性良好。可以達到干細胞治療2型糖尿病長期療效和安全性的目標。

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2016年7月26日，青島大學附屬醫(yī)院干細胞研究中心在國際期刊《Experimental Therapeutic Medicine》上發(fā)布了一篇《華頓膠衍生間充質干細胞治療 2 型糖尿病的長期效果和安全性》的研究結果。^【4】

輸注WJ-MSC治療36個月的隨訪中，患者改善了胰島β細胞的功能、血糖控制水平，減少了對胰島素和口服降糖藥的需求。

血糖控制能力：輸注WJ-MSC后，隨訪中發(fā)現I組患者的空腹血糖逐漸降低。FPG水平在治療后第三個月達到最低，并在隨后的18個月內保持穩(wěn)定；經WJ-MSC輸注治療后，I組患者的HbA1c逐漸下降，并在隨訪第六個月達到最低水平，此后HbA1c保持穩(wěn)定18個月，然后在剩余的隨訪期內略有波動。

 β 細胞功能和胰島素敏感性改善：輸注WJ-MSC后，I組患者的空腹血清C肽水平在第1個月下降，然后在第3個月逐漸升高并保持恒定15個月，在第18個月略有下降。在隨訪結束時，I組患者的平均空腹C肽水平保持高于基線。

減少對胰島素和口服降糖藥的需求：接受 WJ-MSC 輸注后，接受胰島素治療的 I 組患者所需胰島素劑量逐漸減少。I 組中 32.3% 的患者在 WJ-MSC 輸注后 3-11 個月內出現胰島素戒斷。這些患12.5±6.8 個月未使用胰島素。

安全性評估：完成研究方案的任何患者在接受 WJ-MSC 輸注后均未發(fā)現任何嚴重不良反應，并且在隨訪期間未發(fā)現任何慢性副作用或持續(xù)影響。本研究中沒有患者出現嚴重低血糖癥。

結論：輸注WJ-MSC治療36個月的隨訪中，患者改善了胰島β細胞的功能、血糖控制水平，減少了對胰島素和口服降糖藥的需求。未見嚴重不良事件。可以達到干細胞治療2型糖尿病長期療效和安全性的目標。

影響干細胞治療2型糖尿病長期療效的因素有哪些？

胰島功能狀態(tài)

• ?胰島β細胞殘留量：早期干預（胰島功能尚未完全喪失）的患者療效更優(yōu)，干細胞能更有效修復受損胰島。例如，解放軍總醫(yī)院研究顯示，C肽水平較高的男性患者獲益更顯著。
• ?病程與病情嚴重程度：病程短、HbA1c≤8%的患者治療后血糖達標率（TIR≥70%）可達59.5%，而重度患者（HbA1c>10%）需更高劑量或多次治療。

?并發(fā)癥與全身狀態(tài)

• ?合并癥：心血管疾病、腎病等并發(fā)癥會降低干細胞存活率，需同步治療以提升療效。
• ?代謝基礎：肥胖（BMI>30）或胰島素抵抗指數（HOMA-IR>5）患者需聯(lián)合生活方式干預才能鞏固效果。

來源選擇

• ?臍帶間充質干細胞（UC-MSCs）?：成本低、免疫原性弱，解放軍總醫(yī)院試驗中其TIR提升15%、HbA1c降低1.79%。
• ?自體脂肪/骨髓干細胞：免疫排斥風險低，但增殖能力受年齡限制（＞60歲患者活性下降30%）。

?輸注方式與劑量

• ?靜脈輸注：標準方案為3次輸注（間隔4周），總劑量需達1×10^6 cells/kg，不足則療效受限。
• ?局部介入：通過胰動脈靶向輸注可提升干細胞歸巢率，但操作風險較高。

總結

綜上所述，干細胞治療2型糖尿病在短期控糖邁向長期穩(wěn)定的征程中，患者的血糖控制能力、胰島功能恢復等顯著改善，給2型糖尿病帶來了新的希望。讓我們滿懷期待，靜候干細胞治療在糖尿病領域綻放出更加絢爛奪目的光彩，書寫人類戰(zhàn)勝疾病的嶄新篇章。

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參考資料：

1、Liu, X., Zheng, P., Wang, X., et al. Preliminary evaluation of the efficacy and safety of Wharton’s jelly mesenchymal stem cell transplantation in patients with type 2 diabetes. Stem Cell Research Therapy 5 , 57 (2014). https://doi.org/10.1186/scrt446

2、Wenwen Li, Xuan Jiao, Jingyun Song, Bingdong Sui, Zhili Guo, Yingji Zhao, Jun Li, Songtao Shi, Qin Huang, The therapeutic potential of human exfoliated deciduous tooth stem cells infused into patients with type 2 diabetes depends on basal lipid levels and pancreatic islet function, Stem Cell Translational Medicine, Volume 10, Issue 7, July 2021, Pages 956–967, https://doi.org/10.1002/sctm.20-0303

3、Wu, J., Li, T., Guo, M., et al. Personalized endodermal stem cell-derived islet tissue for the treatment of type 2 diabetes with impaired pancreatic islet function. Cell Discov 10, 45 (2024). https://doi.org/10.1038/s41421-024-00662-3

4、Hu J, Wang Y, Gong H, Yu C, Guo C, Wang F, Yan S, Xu H. Long term effect and safety of Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells on type 2 diabetes. Exp Ther Med. 2016 Sep;12(3):1857-1866. doi: 10.3892/etm.2016.3544. Epub 2016 Jul 26. PMID: 27588104; PMCID: PMC4997981.

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