腦血管意外，也稱為中風，是社會永久性殘疾的主要原因，帶來巨大的社會經濟和醫療保健成本。它們可能是由缺血性因素或出血引起的，其中缺血性中風在人群中最常見。對患有這種疾病的患者的治療是有限的，并且主要集中在急性期治療。

近年來，細胞療法有所增加，利用干細胞來減輕或消除這種疾病引起的后果。間充質干細胞（MSC）由于其低抗原性和分化成各種人體組織（例如脂肪形成、軟骨形成和成骨組織）的能力，在神經系統病理學中具有巨大的治療潛力。

間充質干細胞治療缺血性中風的臨床試驗：系統回顧

近日，國際期刊雜志《Regenerative Therapy》發表了一篇間充質干細胞療法治療缺血性中風試驗中的系統回顧，本研究利用“臨床試驗驗”和“Pubmed”數據庫進行文獻綜述，總結了所有正在進行的利用間充質干細胞治療缺血性中風的臨床試驗。

介紹

腦血管意外 (CVA)，通常稱為中風，是一種影響大腦并可能造成毀滅性后果的嚴重疾病。當大腦部分血液供應由于血管阻塞（缺血性中風）或血管破裂（出血性中風）而中斷時，就會發生這種情況。在這兩種情況下，血流減少或中斷都會因缺氧和營養缺乏而導致腦損傷。缺血性中風在人群中最為常見，約占所有中風的85%，而出血性中風不太常見，但死亡率明顯較高。

• 預計到2030年，與缺血性中風相關的費用將達到2.4067億美元。中風是造成永久性殘疾的主要原因，也是發達國家成年人口的第二大死因。由于人口老齡化，中風發病率預計不會下降；相反，預計它會隨著時間的推移而增加，從而帶來更大的社會經濟和健康挑戰。

相關的風險因素具有高度異質性，可分為可改變因素和不可改變因素。高血壓是最相關的可改變因素，而年齡是導致個體易患該疾病的主要不可改變因素。此外，男性和中風家族史已被證明會增加風險。中風癥狀可能因受影響的大腦區域而異，但通常包括面部、手臂或腿部突然虛弱或麻木、意識模糊、說話或理解語言困難、視力問題、頭暈、失去平衡或協調以及嚴重頭痛。

早期診斷和立即治療對于最大程度地減少腦損傷和改善預后至關重要。治療方案可能包括使用藥物溶解血栓（在缺血性中風的情況下）或控制血壓和預防出血（在出血性中風的情況下）。康復也是康復過程的一個重要方面，幫助患者恢復失去的能力并適應中風造成的限制。

不幸的是，目前的治療方法并不能完全緩解由此產生的后遺癥，因此需要進行廣泛的研究工作來開發針對該疾病的新療法。改進動物模型、采用新技術和實施創新治療勢在必行。

由于先進的療法，間充質干細胞在神經醫學中具有巨大的再生治療潛力，因此在治療神經系統的各種疾病和損傷方面具有重要意義。

什么是缺血性中風

缺血性中風，也稱為缺血性腦血管意外，是一種急性腦血管疾病，是由于腦動脈阻塞導致大腦血液供應中斷，導致該區域缺氧和營養缺乏而發生的。這種阻塞可能是由血凝塊或動脈狹窄導致的血流減少引起的。它可以突然出現并導致多種癥狀，包括身體一側無力或癱瘓、說話或理解語言困難、視力問題、頭暈和失去平衡。

目前缺血性中風的治療主要針對疾病的急性期，旨在盡快實現組織再灌注，以盡量減少腦損傷。這可以通過服用溶解血栓的溶栓藥物或通過血管內手術（例如血栓切除術）（涉及機械血栓去除）來實現。急性期過后，患者進入慢性期，有效治療顯著減少，康復是為這些患者提供部分顯著改善的治療方法之一。

搜索策略：為評估間充質干細胞在缺血性中風治療中的應用，已開展或正在開展多項臨床試驗。

本綜述概述了http://clinicaltrial.gov和https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov（訪問日期：2023年7月31日）上記錄的研究，旨在找出所有報道使用間充質干細胞治療腦梗塞的文章。小兒患者和兩年以上未更新數據的試驗被排除在外。目前，我們已確定了14項相關臨床試驗（表1），并將從中總結出合并方案。

臨床試驗編號	患者人數	MSC來源	自體/同種異體	行政途徑	觀察結果	階段	地點	劑量	地位	參考
NCT01678534	19	脂肪組織	同種異體	靜脈	不	急性	可測量的神經焦點	一劑1×106/kg	已完成 1 篇出版物	[15]
NCT04811651	預計200	臍帶	同種異體	靜脈	不	急性	前部腦梗塞	一劑100×106	招聘	[16]
NCT05697718	18	臍帶	同種異體	靜脈	不	急性	前部腦梗塞	三個研究組，單劑量5×107/10×107/20×107	招募完成	[17]
NCT05292625	預計 48	臍帶	同種異體	靜脈/鞘內	不	急性	沒有提到	每組間隔3個月注射2劑1.5×106/kg	招聘	[18]
NCT05850208	預計 60	骨髓	自體	靜脈	不	亞急性、慢性及后遺癥期，時間≤3年	大腦中動脈	兩劑1×106/kg	招聘	[19]
NCT04097652	預計9	臍帶	同種異體	靜脈	不	急性	皮質梗塞	劑量遞增（高、中、低）	招聘	[20]
NCT04280003	預計 30	脂肪組織	同種異體	靜脈	不	急性	大腦中動脈區域非腔隙性梗死	一劑1×106/kg	招聘	[21]
NCT02605707	20	骨髓	自體	靜脈	三個研究組：間充質干細胞、內皮祖細胞和對照組	急性	大腦中動脈	三個研究組：間充質干細胞、內皮祖細胞和對照組。MSC和內皮祖細胞組間隔一周接受兩次2.5×106/kg劑量。 |	已完成 3 篇出版物	[22]
NCT04590118	預計 60	沒有提到	同種異體	靜脈	不	慢性的	沒有提到	三個研究組，單劑量0.5×106、1×106、2×106	招聘	[23]
NCT05008588	預計 15	臍帶	同種異體	鼻內（條件培養基）/實質內 MSC	條件培養基	急性	沒有提到	三個研究組：CM和 MSC組合、MSC 和對照組。CM和MSC聯合組連續3天3cc條件培養基并實質內移植20×106MSC。MSCs組單劑量20×106 。對照組接受標準治療。	招聘	[24]
NCT04093336	預計120	臍帶	同種異體	靜脈	不	急性	大腦中動脈	一劑2×106/kg	招聘	[25]
NCT04434768	預計 14	臍帶	同種異體	靜脈內/動脈內	不	急性	單側大腦中動脈	一種靜脈內劑量或一種靜脈內劑量隨后低或高動脈內輸注。	招聘	[26]
NCT00875654	31	骨髓	自體	靜脈	不	急性	右頸動脈或左頸動脈	三個研究組：對照組、一劑100×106MSCs靜脈注射組和一劑300×106MSCs靜脈注射組	已完成 2 篇出版物	[27]
NCT01297413	38	骨髓	同種異體	靜脈	不	慢性的	沒有提到	劑量遞增?；颊呓邮艿膭┝繛?.5×106-1×106/kg	已完成 1 篇出版物	[28]

結果

01腦梗塞定位

關于中風的部位，在所研究的臨床試驗中發現了相當大的異質性。最主要的部位是大腦中動脈（MCA）區域，這與文獻記載的最易發生缺血性中風的區域一致。在所研究的14項臨床試驗中，有5項將治療范圍限制在這一區域。兩項試驗側重于大腦前動脈區域，一項側重于頸動脈，另一項側重于大腦實質區域。值得注意的是，有五項臨床試驗并沒有限定納入患者的特定中風區域。

02急性期/慢性期

對臨床試驗進行分析后發現，幾乎所有的臨床試驗（14項已確定試驗中的13項）都只針對中風的一個階段進行治療。只有一項臨床試驗沒有限制治療的疾病階段，但將時間范圍限制在發現中風后的三年內。在13項僅針對某一疾病階段的試驗中，有11項試驗以疾病急性期的治療為中心。只有2項臨床試驗適用于中風的慢性期。

03獲取間充質干細胞的來源

在現有的14項治療缺血性中風的臨床試驗中，有7項利用從臍帶獲取的間充質干細胞對患者進行治療。第二大間充質干細胞來源是骨髓，14項臨床試驗中有4項采用了骨髓間充質干細胞。在已確定的14項試驗中，只有2項試驗使用了來自脂肪組織的間充質干細胞。值得注意的是，有一項試驗沒有說明獲取間充質干細胞的來源。

04自體/異體

間充質干細胞的一個特點是抗原負荷低，尤其是HLA-II分子。由于這一特點，間充質干細胞已成為治療各種病癥的一種越來越廣泛的選擇。在對14項正在進行的臨床試驗進行分析后，我們發現有11項臨床試驗側重于使用異體間充質干細胞進行治療，而有3項臨床試驗在其描述中采用了自體治療方案。

05給藥途徑

在所研究的試驗中，超過78%的試驗選擇靜脈注射途徑作為治療患者的最合適方案。與局部給藥途徑（如在一項臨床試驗中發現的腎實質內給藥途徑）相比，這種途徑在技術上更為簡單。值得注意的是，有兩項臨床試驗采用了雙重給藥方式，分別將靜脈注射途徑與鞘內或動脈內途徑相結合。在這兩項試驗中，靜脈注射途徑仍然是研究的一部分。

06劑量

關于給藥劑量和給藥方案，所研究的各項試驗在給藥劑量和間充質干細胞數量上都存在差異。就劑量數量而言，14項臨床試驗中有10項在試驗方案中規定了單劑量。其余3項試驗在方案中采用了雙劑量方案。此外，還有一些試驗根據患者的體重來調整細胞數量，半數研究試驗（14項中的7項）采用了這一標準。其余7項試驗中，有5項試驗采用固定劑量而不考慮患者體重。其余兩項試驗沒有明確規定研究中的確切用量或遵循的標準。

07療效

綜述研究探討了不同療法對缺血性中風患者的療效。

在NCT01678534試驗中，中風后2周內靜脈注射同種異體脂肪組織間充質干細胞（MSCs）并未顯示出神經功能或相關殘疾的顯著差異，盡管該結果有望幫助確定未來研究的標準。

在NCT02605707研究中，使用內皮祖細胞（EPCs）治療可在48個月的研究中持續改善患者的神經功能和生活質量。

在NCT00875654試驗中，間充質干細胞療法在改善運動功能方面效果顯著，尤其是在中風嚴重程度初期的患者中，但在總體評估指標中未觀察到差異。

最后，在NCT01297413研究中，靜脈注射間充質干細胞療法對有明顯功能障礙的患者有潛在的功能益處，但還需要進一步的對照研究來證實這些發現?？傊?，這些結果支持對這些療法進行持續研究，以改善中風患者的預后。

08不良事件

在所研究的14項臨床試驗中，只有4項完成了研究，其余的仍在招募階段。對這四項已完成的試驗結果進行分析后得出的結論是，治療耐受性非常高，顯示了極佳的安全性。

只有一項臨床試驗（NCT01297413）報告了109例嚴重不良事件（38例患者參與試驗），性質各異，如感染、血管紊亂或疼痛綜合征，其中只有2例與研究治療直接相關。對這兩起事件都進行了監測，確認患者已完全康復，沒有進一步的安全問題。這表明在不同臨床試驗中評估的治療方法具有良好的安全性。

討論

臨床試驗是旨在評估新療法或療法在人類中的安全性和有效性的研究。已經進行或正在進行多項臨床試驗來評估間充質干細胞（MSC）在治療缺血性中風中的應用。

使用間充質干細胞治療急性期中風一直是研究的主題，并已被證明具有多種益處。

• 第一，間充質干細胞具有神經保護特性，這意味著它們可以幫助保護和保存中風期間受損的腦細胞。這些細胞可以調節炎癥反應并減少受影響大腦區域的細胞死亡。據觀察，間充質干細胞可以促進急性中風動物模型中的細胞存活并刺激腦組織再生。

• 第二，間充質干細胞具有調節中風后大腦炎癥反應的能力。它們可以分泌抗炎分子并減少促炎分子的產生，從而減少過度炎癥引起的腦損傷。這些抗炎作用可以幫助限制腦損傷的范圍并改善臨床結果。

• 第三，間充質干細胞治療中風的另一個有益能力是刺激神經發生，這有助于中風后受損腦組織的修復和再生。所有這些發現都與當前的臨床試驗相一致，除了兩項針對疾病慢性期的試驗外，其余試驗旨在治療疾病的急性期。

優先考慮中風急性期的治療強調了及時提供可用于患者治療的細胞的重要性。

• 急性缺血性中風的同種異體間充質干細胞治療優于自體治療，因為自體治療需要時間進行細胞處理。如前所述，使用同種異體間充質干細胞可以在缺血性中風的急性期更快地獲得治療。這可能至關重要，因為早期干預對于改善臨床結果至關重要。
• 此外，與自體細胞相比，同種異體間充質干細胞已被證明具有更強的調節免疫反應和減少炎癥的能力。這是由于同種異體細胞中表達的特定分子能夠更有效地與免疫系統相互作用。
• 同種異體間充質干細胞還可以通過分泌細胞因子、生長因子等旁分泌因子發揮治療作用。這些因子可以促進細胞存活，減少細胞凋亡，并刺激新血管的形成，有利于受損腦組織的恢復。

這些使它們在中風治療中得到廣泛應用和有用的間充質干細胞特征可能會根據其來源而有所不同。

• 在所審查的臨床試驗中，最常用的MSC來源是臍帶。這種來源有幾個好處，其中最重要的一個是干細胞豐富，有助于獲得足夠數量的干細胞用于治療應用。此外，其收集過程對于捐贈者和接受者來說都是安全且非侵入性的。間充質干細胞的另一個廣泛使用的來源是骨髓，主要是因為它易于收集、加工，并且將其用作治療藥物時不存在倫理問題。

設計臨床試驗時要考慮的另一個關鍵因素是間充質干細胞的給藥劑量，無論其來源如何。

• 細胞療法涉及使用活細胞或其產品來治療疾病或損傷。細胞治療藥物的指定劑量旨在實現治療特定疾病或損傷的最大效果。
• 劑量不正確可能會導致治療反應不足或無反應，從而對有效性和治療結果產生負面影響。施用正確的劑量對于患者安全也至關重要。
• 劑量不足可能無法提供所需的治療效果，而劑量過多則可能導致嚴重的副作用，例如不良免疫反應或全身毒性。
• 遵守指定的劑量可以最大限度地減少不良反應的風險并最大限度地提高患者的安全。評估適當的劑量還可以實現可用資源的最佳利用。細胞療法可能成本高昂，而且在某些情況下，細胞的可用性可能有限。使用正確的劑量可確保最大程度地利用可用細胞，防止浪費并確保每位患者的有效使用。

目前的臨床試驗在調整給藥劑量方面表現出多種變化。觀察了基于患者體重的劑量試驗和方案中固定劑量的試驗。盡管大多數研究僅提出單次劑量，但對患者施用的劑量數量也存在差異。值得注意的是，大量試驗中都存在劑量遞增的情況。

正如優化劑量是必要的一樣，需要評估最合適的治療給藥途徑。

• 臨床試驗涉及通過多種途徑施用間充質干細胞，其中靜脈途徑因其主要優勢而成為最常見的途徑。這種給藥允許細胞通過血流循環并到達身體的不同部位，促進它們到達需要再生或治療的組織和器官。此外，它是一種非侵入性手術，可以降低并發癥的風險和患者的恢復時間，從而降低與侵入性干預相關的感染風險。

除了安全性之外，治療效果也是臨床試驗中需要考慮的重要參數。療效評估不僅為臨床實踐決策提供科學依據，為每位患者選擇最合適的治療方案，而且為開發新療法提供有價值的數據，推動醫學研究的進步。此外，該評估還確定了需要更多資源分配以擴大研究的領域，從而有助于提高醫療保健質量和患者福祉。隨著臨床試驗結果的進步，預計患有這種疾病的患者將有新的治療選擇。

結論

總之，使用間充質干細胞治療缺血性中風的臨床試驗顯示出希望，但在這種療法被視為標準治療之前還需要進一步的研究。

中風后最初幾天或幾周內的治療對于改善患者預后至關重要。使用間充質干細胞治療缺血性中風是一個活躍且有前途的研究領域，需要進一步的研究來確定最佳劑量、最佳給藥途徑和適當的患者選擇。

臨床試驗中強調優先考慮參與者的安全和評估治療效果，突顯了它們在提高醫學研究的完整性和患者護理質量方面發揮的不可或缺的作用。

參考資料：https://doi.org/10.1016/j.reth.2024.03.026.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352320424000580)

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