前言：近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，干細(xì)胞療法在肝衰竭治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了顯著成效，特別是在促進(jìn)肝臟再生、改善肝功能以及減輕炎癥反應(yīng)等方面表現(xiàn)尤為突出，成為肝病研究的重要方向。2024年見證了多項關(guān)鍵性研究的發(fā)布和臨床試驗的深入推進(jìn)，這些進(jìn)展為肝衰竭患者帶來了前所未有的治療希望。隨著2024年的即將落幕，讓我們一起回顧這一年里干細(xì)胞治療肝衰竭所取得的最新臨床進(jìn)展，全面了解這一領(lǐng)域的前沿動態(tài)。

肝衰竭，也稱為急性肝衰竭或肝功能衰竭，是一種嚴(yán)重的肝臟疾病，表現(xiàn)為肝臟功能急劇惡化，通常在幾天到幾周內(nèi)發(fā)生。這種狀況會導(dǎo)致肝臟無法執(zhí)行其基本功能，包括代謝毒素、產(chǎn)生膽汁消化食物中的脂肪、儲存能量、合成蛋白質(zhì)以及調(diào)節(jié)血液中的荷爾蒙和藥物水平等。

• 詳情請瀏覽：肝衰竭的體征和癥狀是什么？及其治療方法

目前傳統(tǒng)常規(guī)治療肝衰竭的方法，傳統(tǒng)藥物治療往往只能緩解癥狀，難以實現(xiàn)肝細(xì)胞的實質(zhì)性修復(fù)，因此治愈率有限。并且許多藥物治療可能伴隨有副作用，如藥物性肝損傷，這在肝功能已經(jīng)受損的患者中尤為不利。

至于手術(shù)肝移植是治療晚期肝衰竭的有效手段，但由于供體短缺、手術(shù)風(fēng)險和術(shù)后免疫排斥等問題，許多患者可能無法接受這種治療。

近年來，研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細(xì)胞，干細(xì)胞能再生組織、器官及免疫調(diào)節(jié)功能得到了更多的場景應(yīng)用，也為肝衰竭治療提供了新途徑。以下是2024年干細(xì)胞治療肝衰竭的最新研究進(jìn)展：

2024年干細(xì)胞治療肝衰竭的最新研究進(jìn)展匯總

2024年3月8日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心惠利健團(tuán)隊在行業(yè)期刊《細(xì)胞-干細(xì)胞》上發(fā)表了一篇關(guān)于《封裝增殖人肝細(xì)胞類器官治療肝功能衰竭的臨床療效和安全性》的研究成果。

• 該研究實現(xiàn)了大規(guī)模制備海藻酸鈉微膠囊包裹的可增殖人肝細(xì)胞類器官（eLO），并在80%肝切術(shù)后肝衰竭模型和藥物對乙酰氨基酚（APAP）誘導(dǎo)的肝衰竭小鼠模型中證明了eLO腹腔移植的治療有效性。
• 在術(shù)后肝衰竭中，eLO通過維持肝腸軸的穩(wěn)態(tài)改善肝衰竭，保護(hù)腸道屏障，減少腸道來源的內(nèi)毒素，從而促進(jìn)肝臟再生等機(jī)制來改善肝衰竭。
• 該研究對批量生產(chǎn)的eLO進(jìn)行了細(xì)胞活力和肝細(xì)胞成熟功能的鑒定，發(fā)現(xiàn)eLO的細(xì)胞活力維持在85%以上，與未經(jīng)微膠囊包裹的ProliHH類器官（LO）相當(dāng)，并且eLO與LO具有相當(dāng)?shù)某墒旄位虮磉_(dá)水平、蛋白分泌以及相似的代謝活性，證明了微膠囊包裹不影響LO成熟的肝細(xì)胞功能。

2024年6月25日，由王福生院士領(lǐng)銜的團(tuán)隊（施明教授、胡謹(jǐn)華教授等）正在開展的一項臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢加急肝衰竭的多中心雙盲隨機(jī)對照試驗方案公開發(fā)表在國際期刊《Gastroenterology and hepatology》上。已完成首例患者給藥，過程順利。該研究已獲得中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心的倫理批準(zhǔn)(KY-2023-3-19-1)。

本研究參與醫(yī)療單位包括解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心、北京佑安醫(yī)院、樹蘭醫(yī)院(杭州)和深圳市第三人民醫(yī)院。

本次研究主要終點是無移植存活率和治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率。次要終點包括國際標(biāo)準(zhǔn)化比率、總膽紅素、血清白蛋白、血尿素氮、終末期肝病模型評分和Child-Turcotte-Pugh評分。

計劃研究開始日期為2023年9月30日，計劃結(jié)束日期為2028年12月30日。

目前，間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢加急性肝衰竭的臨床試驗仍在進(jìn)行中，滿足試驗要求者，可申請加入。

2024年8月25日，湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院聯(lián)合襄陽市中心醫(yī)院在期刊《臨床肝膽病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞對慢加急性肝衰竭治療效果的Meta分析》的文章。

本次分析共納入11篇文獻(xiàn)，803名研究對象進(jìn)行本次Meta分析。

結(jié)果表明：

• 干細(xì)胞治療可提高ACLF患者8周生存率、12周生存率、24周生存率、48周生存率以及提高治療后4周、24周的Alb水平；
• 可降低12周MELD評分、24周MELD評分以及治療后4周的TBil水平；
• 共6篇文獻(xiàn)對不良事件進(jìn)行了評價，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

結(jié)論：干細(xì)胞治療安全性良好，可提高患者生存率，一定程度上改善肝功能，具有臨床應(yīng)用價值。

2024年9月16日，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院牽頭在國際期刊《肝病學(xué)年鑒》上發(fā)表了一篇關(guān)于《肝衰竭干細(xì)胞治療的綜合薈萃分析：評估治療效果和治療方式》的研究成果。

本次研究在PubMed、Web of Science和Embase等數(shù)據(jù)庫中全面搜索了2023年5月13日之前發(fā)表的符合條件的研究。共檢索到2937篇文章，最終分析納入8篇研究。

研究內(nèi)容多為乙肝相關(guān)肝衰竭，為隨機(jī)對照試驗。所有研究均采用間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），其中大部分（62.5%）為異體干細(xì)胞。分析發(fā)現(xiàn)：

• 干細(xì)胞治療與常規(guī)藥物治療或血漿置換相結(jié)合，可顯著提高患者生存率，降低MELD評分。（見圖1）
• 其中，異體干細(xì)胞在改善生存結(jié)局方面療效優(yōu)于自體干細(xì)胞。
• 此外，深部血管注射加單次注射在降低MELD評分方面優(yōu)于外周血管注射加多次注射。

本次研究全面的分析強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞療法在顯著改善肝衰竭患者生存率和臨床結(jié)果方面的潛力，凸顯了同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞和深血管加單次注射給藥的卓越優(yōu)勢。

干細(xì)胞治療肝衰竭的作用機(jī)制

1. 直接分化能力：干細(xì)胞可分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞，表達(dá)白蛋白和細(xì)胞角蛋白-18。干細(xì)胞與受損肝組織共培養(yǎng)可增加干細(xì)胞中肝細(xì)胞特異性基因表達(dá)，提示干細(xì)胞具有與肝細(xì)胞相互作用，整合于受損組織并誘導(dǎo)干細(xì)胞分化成肝細(xì)胞的能力。
2. 免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞具有顯著的免疫調(diào)節(jié)特性，能夠抑制過度激活的免疫系統(tǒng)，減少自身免疫攻擊導(dǎo)致的肝臟損傷。它們通過抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的活性，降低促炎細(xì)胞因子水平，增加抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而達(dá)到平衡免疫反應(yīng)的目的。
3. 旁分泌作用：干細(xì)胞能夠分泌多種生長因子和細(xì)胞因子，如肝細(xì)胞生長因子（HGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）等，這些因子能夠促進(jìn)內(nèi)源性肝細(xì)胞的增殖，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管新生，改善肝臟微環(huán)境。
4. 抗纖維化作用：肝臟纖維化是肝硬化發(fā)展的關(guān)鍵步驟，干細(xì)胞能夠通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和其他可溶性因子來降解過多的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），抑制肝星狀細(xì)胞（HSCs）的活化和增殖，進(jìn)而減少膠原沉積，逆轉(zhuǎn)纖維化進(jìn)程。
5. 促進(jìn)血管生成：在慢性肝病中，肝臟的血供往往受到影響，干細(xì)胞能夠分泌促進(jìn)血管生成的因子，如VEGF，幫助形成新的血管，改善肝臟的血液循環(huán)，為肝細(xì)胞提供更好的生存條件，加速損傷區(qū)域的修復(fù)。
6. 抗氧化與抗凋亡效應(yīng)：氧化應(yīng)激是導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡的重要因素之一。干細(xì)胞通過提高抗氧化酶活性或直接清除自由基等方式減輕氧化應(yīng)激損傷，同時抑制凋亡相關(guān)信號通路，保護(hù)肝細(xì)胞免受程序性死亡的影響，維持肝臟穩(wěn)態(tài)。

結(jié)論

2024年是干細(xì)胞治療肝衰竭領(lǐng)域充滿突破的一年，從微囊化肝細(xì)胞類器官到間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生產(chǎn)品，每一項進(jìn)展都為肝衰竭患者帶來了新的希望。隨著研究的深入和技術(shù)的發(fā)展，我們有理由相信干細(xì)胞療法將在未來成為肝衰竭治療中的重要手段之一。通過持續(xù)的努力和創(chuàng)新，干細(xì)胞療法有望為更多的肝病患者帶來更有效的治療方案，從而改善他們的生活質(zhì)量。

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[1]Preclinical efficacy and safety of encapsulated proliferating human hepatocyte organoids in treating liver failureYuan, Xiang et al.Cell Stem Cell, Volume 31, Issue 4, 484 – 498.e5

[2]丁航,李小芬,熊艷,等.間充質(zhì)干細(xì)胞對慢加急性肝衰竭治療效果的Meta分析[J].臨床肝膽病雜志,2024,40(08):1646-1652.

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[4]Shenglong Lin, Haibing Gao, Huaxi Ma, Ziyuan Liao, Dongqing Zhang, Jinshui Pan, Yueyong Zhu,
A comprehensive meta-analysis of stem cell therapy for liver failure: Assessing treatment efficacy and modality,Annals of Hepatology,Volume 30, Issue 2,2025,101586,ISSN 1665-2681,https://doi.org/10.1016/j.aohep.2024.101586.

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