隨著干細(xì)胞移植技術(shù)在肝衰竭治療領(lǐng)域的不斷發(fā)展，其短期成效與長(zhǎng)期穩(wěn)固療效的實(shí)現(xiàn)機(jī)制逐漸受到廣泛關(guān)注。肝衰竭是一種嚴(yán)重的臨床疾病，傳統(tǒng)治療方法如肝移植面臨著供體短缺、免疫排斥等問(wèn)題，而干細(xì)胞移植作為一種新興的治療手段，展現(xiàn)出巨大的潛力。

近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療肝硬化具有顯著的潛力和希望。這一顛覆性技術(shù)的背后仍存在關(guān)鍵問(wèn)題：

那么，干細(xì)胞移植治療肝衰竭的短期效果能否轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期穩(wěn)定？是什么機(jī)制和原理讓干細(xì)胞治療肝衰竭短期成效轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期穩(wěn)固？如何評(píng)估干細(xì)胞治療肝衰竭患者的短期療效和長(zhǎng)期療效？免疫排斥與個(gè)體化差異如何影響療效持續(xù)性？本文基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，深度解析干細(xì)胞治療肝衰竭從短期癥狀與肝功能改善到長(zhǎng)期穩(wěn)生活質(zhì)量提升如何實(shí)現(xiàn)，為患者與醫(yī)療從業(yè)者提供科學(xué)決策依據(jù)。

干細(xì)胞治療肝衰竭的五大關(guān)鍵機(jī)制

1、分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞：干細(xì)胞具有多向分化潛能，在肝衰竭的微環(huán)境中，可被誘導(dǎo)分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞。這些細(xì)胞能夠承擔(dān)部分肝細(xì)胞的功能，如參與物質(zhì)代謝、合成和分泌血漿蛋白、解毒等，從而補(bǔ)充因肝衰竭而大量受損或死亡的肝細(xì)胞，改善肝臟功能。

2、分泌細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子：干細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等。這些因子可以促進(jìn)內(nèi)源性肝細(xì)胞的再生，增強(qiáng)殘存肝細(xì)胞的功能；還能刺激肝臟血管生成，改善肝臟的血液循環(huán)，為肝細(xì)胞的再生和修復(fù)提供良好的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和氧供。

3、免疫調(diào)節(jié)作用：肝衰竭時(shí)，肝臟局部及全身處于炎癥反應(yīng)狀態(tài)，過(guò)度的炎癥反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損傷。干細(xì)胞可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能來(lái)減輕炎癥反應(yīng)，如抑制 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞的增殖和活化，調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）的活性，減少促炎細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子 – α、白細(xì)胞介素 – 6 等）的分泌，同時(shí)增加抗炎細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素 – 10 等）的產(chǎn)生，從而營(yíng)造一個(gè)有利于肝細(xì)胞修復(fù)和再生的微環(huán)境。

3、抗纖維化作用：肝衰竭常伴有肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。干細(xì)胞可以通過(guò)分泌一些抗纖維化因子，如基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制劑等，來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的代謝，抑制肝星狀細(xì)胞的活化和增殖，減少膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)的合成和沉積，從而延緩或減輕肝纖維化的進(jìn)程，改善肝臟的組織結(jié)構(gòu)和功能。

5、改善肝臟微環(huán)境：干細(xì)胞可以歸巢到受損的肝臟組織，通過(guò)與肝臟細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)相互作用，分泌一些生物活性物質(zhì)來(lái)改善肝臟微環(huán)境。它們能夠調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)的信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞間的通訊和相互作用，為肝細(xì)胞的存活、增殖和分化創(chuàng)造有利條件，有助于恢復(fù)肝臟的正常生理功能。

這些機(jī)制共同作用，使得干細(xì)胞治療在肝衰竭的治療中展現(xiàn)出顯著的潛力。

評(píng)估干細(xì)胞治療肝衰竭患者的短期療效和長(zhǎng)期療效的標(biāo)準(zhǔn)有哪些？

短期療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（1-12個(gè)月）

臨床癥狀和體征

• 癥狀改善：患者的乏力、納差、惡心、嘔吐等癥狀明顯減輕，體力和精神狀態(tài)有所恢復(fù)。
• 體征變化：黃疸減退，表現(xiàn)為皮膚和鞏膜黃染程度減輕；腹水減少，通過(guò)腹部超聲或體格檢查可發(fā)現(xiàn)腹水量明顯減少，腹脹癥狀緩解。

肝功能指標(biāo)

• 血清轉(zhuǎn)氨酶：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）等指標(biāo)明顯下降，提示肝細(xì)胞損傷減輕。
• 膽紅素：總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）水平降低，表明肝臟的膽紅素代謝功能有所改善。
• 凝血功能：凝血酶原時(shí)間（PT）縮短，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）降低，反映肝臟合成凝血因子的功能逐漸恢復(fù)。
• 血清白蛋白：白蛋白水平穩(wěn)定或有所上升，提示肝臟的合成功能得到一定程度的改善。

肝臟影像學(xué)檢查

• 超聲檢查：肝臟的大小、形態(tài)及回聲有所改善，門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑可能有所減小，提示肝臟的結(jié)構(gòu)和血流情況逐漸好轉(zhuǎn)。
• CT 或 MRI 檢查：可更清晰地觀察肝臟的形態(tài)、密度或信號(hào)變化，顯示肝臟病變范圍縮小，肝臟實(shí)質(zhì)的均勻性增加。

長(zhǎng)期療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（12個(gè)月以上）

生存率：這是評(píng)估長(zhǎng)期療效的重要指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)患者在接受干細(xì)胞治療后的 1 年、3 年、5 年等不同時(shí)間點(diǎn)的生存率，了解干細(xì)胞治療對(duì)患者長(zhǎng)期生存情況的影響。

肝功能持續(xù)改善

• 肝功能指標(biāo)穩(wěn)定：各項(xiàng)肝功能指標(biāo)如 ALT、AST、TBIL、DBIL、白蛋白、PT 等持續(xù)保持在正常范圍或接近正常范圍，且無(wú)明顯波動(dòng)，表明肝臟功能持續(xù)穩(wěn)定好轉(zhuǎn)。
• 肝臟合成功能恢復(fù)：除白蛋白外，其他由肝臟合成的物質(zhì)如凝血因子、膽堿酯酶等也維持在正常水平，反映肝臟的合成功能得到有效恢復(fù)。

生活質(zhì)量評(píng)估

• 身體功能：患者能夠恢復(fù)正常的日常活動(dòng)，如工作、學(xué)習(xí)、家務(wù)勞動(dòng)等，體力和耐力基本恢復(fù)到病前水平，無(wú)明顯的身體不適或限制。
• 心理狀態(tài)：患者的心理壓力減輕，焦慮、抑郁等不良情緒得到緩解，對(duì)生活的滿意度提高，具有積極的生活態(tài)度。
• 社會(huì)活動(dòng)參與度：患者能夠重新融入社會(huì)，正常參與社交活動(dòng)、娛樂(lè)活動(dòng)等，生活質(zhì)量得到全面提升。

肝臟組織學(xué)檢查：通過(guò)肝穿刺活檢，觀察肝臟組織的病理學(xué)變化。長(zhǎng)期療效良好時(shí)，可發(fā)現(xiàn)肝臟組織中的肝細(xì)胞再生明顯，肝小葉結(jié)構(gòu)逐漸恢復(fù)正常，纖維組織增生減少，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減輕，甚至可能觀察到肝纖維化程度的逆轉(zhuǎn)。

并發(fā)癥發(fā)生情況：觀察患者在長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中，是否出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合征、上消化道出血等并發(fā)癥，以及并發(fā)癥的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度。干細(xì)胞治療長(zhǎng)期有效時(shí)，應(yīng)能降低這些并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，或減輕其嚴(yán)重程度，提高患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間。

三、安全性評(píng)估

• ?急性反應(yīng)：短暫發(fā)熱（發(fā)生率＜5%）、注射部位反應(yīng)（＜2%）。
• ?長(zhǎng)期安全性：5年隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤形成或免疫排斥，肝腎功能指標(biāo)無(wú)異常波動(dòng)

干細(xì)胞移植治療肝衰竭：短期成效到長(zhǎng)期穩(wěn)固的療效如何實(shí)現(xiàn)？臨床案例解析

短期效果：臨床癥狀和肝功能指標(biāo)得到改善（1-12個(gè)月）

2022年8月25日，湖南長(zhǎng)沙的人類干細(xì)胞國(guó)家工程研究中心，通過(guò)誘導(dǎo)人胚胎干細(xì)胞分化為肝細(xì)胞，為肝病治療提供了一個(gè)安全、穩(wěn)定且充足的細(xì)胞來(lái)源。與湘雅醫(yī)院的臨床合作，讓這一技術(shù)有望突破肝衰竭治療的瓶頸。全球首例“利用人胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化的肝細(xì)胞治療急性/慢加急性肝衰竭的安全性臨床研究”項(xiàng)目取得了重大進(jìn)展。

臨床癥狀和體征改善：接受干細(xì)胞治療后1個(gè)多月，陳先生各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)良好，食欲正常，順利出院了。至8月24日，他已經(jīng)隨訪到干細(xì)胞治療后3個(gè)月，綜合8個(gè)訪試點(diǎn)結(jié)果，細(xì)胞治療安全且有效。?現(xiàn)在，陳先生的眼球、甲床、四肢都明顯褪去了深黃色。他覺(jué)得精神狀態(tài)不錯(cuò)，每天早晚出門散步鍛煉，早餐能吃得下兩個(gè)雞蛋加一碗面條。

除陳先生外，第二例患者已于7月18日開展治療，目前無(wú)不良反應(yīng)，消化道癥狀減輕，凝血功能及肝功能顯著改善，即將出院。

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2024年8月25日，湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院聯(lián)合襄陽(yáng)市中心醫(yī)院在國(guó)內(nèi)期刊《臨床肝膽病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)慢加急性肝衰竭治療效果的Meta分析》的研究結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療24周后，患者肝功能指標(biāo)改善。

肝功能指標(biāo)改善：干細(xì)胞治療可提高ACLF患者8周生存率、12周生存率、24周生存率、48周生存率；可降低治療后4周的TBi水平；提高治療后4周、24周的Alb水平。

安全性評(píng)估：共6篇文獻(xiàn)對(duì)不良事件進(jìn)行了評(píng)價(jià),無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

結(jié)論：間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，患者的肝功能和生存率顯著改善，可以滿足干細(xì)胞治療肝衰竭短期療效的目標(biāo)。

長(zhǎng)期療效：肝功能持續(xù)改善并促進(jìn)肝細(xì)胞增殖（12個(gè)月以上）

2012年10月11日，北京 302 醫(yī)院肝移植研究中心在國(guó)際期刊《Stem Cell Translational Medicine》上發(fā)布了一篇《人類間充質(zhì)干細(xì)胞輸注安全且可改善急性慢性肝衰竭患者的肝功能》的研究結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療18個(gè)月的隨訪期間，患者肝功能改善，肝細(xì)胞增殖，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

降低了肝衰竭患者的 MELD 評(píng)分：在第4、8和12周，UC-MSC治療患者的MELD評(píng)分下降幅度大于對(duì)照組。

改善肝功能并減輕肝損傷：在第一次 UC-MSC 輸血后 12 周，與基線組和對(duì)照組相比，ALB 水平顯著升高。相比之下，在對(duì)照組中，ALB 水平在 48 周的隨訪期間沒(méi)有出現(xiàn)任何明顯變化。在第一次 UC-MSC 輸血后 12 周，CHE 水平也顯著增加；這種增加發(fā)生得比對(duì)照組更早（對(duì)照組在第 36 周發(fā)生）。此外，首次UC-MSC治療后1周，PTA水平即顯著升高，且升高時(shí)間早于對(duì)照組（首次治療后4周）。此外，UC-MSC治療組的PTA水平在第2、4、8、36、48周時(shí)間點(diǎn)均高于對(duì)照組，提示UC-MSC輸注可能更早地改善ACLF患者的凝血酶功能。

促進(jìn)肝細(xì)胞增殖：α-FP 水平從基線時(shí)的 14 ng/ml 增加到第一次 UC-MSC 治療后 1 周的 7,170 ng/ml，并且在隨后的 8 周隨訪中保持在高水平。

安全性評(píng)估：兩名患者在 UC-MSC 輸注后 2-6 小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)自限性發(fā)熱（體溫 37°C-38°C），但在 12 小時(shí)內(nèi)恢復(fù)，無(wú)需任何額外治療。對(duì)照組中，沒(méi)有患者發(fā)燒。在隨訪期間，接受 UC-MSC 治療的患者未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥或副作用。

結(jié)論：間充質(zhì)干細(xì)胞治療18個(gè)月的隨訪期間，患者肝功能改善，肝細(xì)胞增殖，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。可以達(dá)到干細(xì)胞治療肝衰竭長(zhǎng)期療效的目標(biāo)。

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2016年12月，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem Cell Rev Rep》上發(fā)布了一篇《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療乙肝病毒相關(guān)慢性肝衰竭急性發(fā)作并接受血漿置換和恩替卡韋治療：一項(xiàng)為期 24 個(gè)月的前瞻性研究》的研究結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植24個(gè)月的隨訪期間，患者肝功能持續(xù)改善，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

肝功能持續(xù)改善：移植后4周A組白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素、凝血酶原時(shí)間（PT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）和終末期肝病模型評(píng)分均顯著改善。A組的白蛋白、PT和INR水平在24個(gè)月時(shí)也顯著改善（p < 0.05）。A組24個(gè)月累計(jì)生存率顯著高于B組。

安全性評(píng)估：A 組中 UC-MSC 移植的成功率為 100%。未在任何患者中觀察到嚴(yán)重不良事件。

結(jié)論：間充質(zhì)干細(xì)胞移植24個(gè)月的隨訪期間，患者肝功能持續(xù)改善，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。可以達(dá)到干細(xì)胞治療肝衰竭長(zhǎng)期療效的目標(biāo)。

影響干細(xì)胞治療肝硬化長(zhǎng)期療效的因素有哪些？

患者自身因素

• 病因：不同病因?qū)е碌母嗡ソ邔?duì)干細(xì)胞治療效果有影響。例如，由病毒感染引起的肝衰竭，若病毒未得到有效控制，可能會(huì)持續(xù)對(duì)肝臟造成損傷，影響干細(xì)胞治療的長(zhǎng)期效果；而藥物性肝衰竭，在去除藥物誘因后，干細(xì)胞治療的效果可能相對(duì)較好。
• 病情嚴(yán)重程度：肝衰竭病情越嚴(yán)重，肝臟損傷范圍越大，剩余正常肝細(xì)胞越少，干細(xì)胞治療面臨的修復(fù)任務(wù)越艱巨。
• 個(gè)體免疫狀態(tài)：患者的免疫系統(tǒng)對(duì)干細(xì)胞治療效果至關(guān)重要。如果患者免疫功能低下，可能無(wú)法有效清除病原體，易發(fā)生感染等并發(fā)癥，影響肝臟恢復(fù)；而免疫反應(yīng)過(guò)強(qiáng)，可能會(huì)對(duì)植入的干細(xì)胞產(chǎn)生免疫排斥，降低干細(xì)胞的存活率和功能。

干細(xì)胞相關(guān)因素

• 細(xì)胞來(lái)源：不同來(lái)源的干細(xì)胞具有不同的特性和分化潛能。例如，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源豐富，獲取相對(duì)容易，免疫原性低；而胚胎干細(xì)胞雖然分化潛能強(qiáng)，但存在倫理爭(zhēng)議和免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床常用的是自體或異體的間充質(zhì)干細(xì)胞，其來(lái)源的差異會(huì)影響治療效果。
• 細(xì)胞質(zhì)量：干細(xì)胞的活力、純度、分化能力等質(zhì)量指標(biāo)直接關(guān)系到治療效果。高質(zhì)量的干細(xì)胞應(yīng)具有良好的增殖能力和多向分化潛能，能夠在肝臟微環(huán)境中準(zhǔn)確分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞，并發(fā)揮修復(fù)功能。如果干細(xì)胞在采集、培養(yǎng)、儲(chǔ)存過(guò)程中受到污染或操作不當(dāng)，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)量下降，將影響長(zhǎng)期療效。
• 細(xì)胞劑量：合適的細(xì)胞劑量對(duì)于治療效果至關(guān)重要。劑量過(guò)低，可能無(wú)法提供足夠的細(xì)胞數(shù)量來(lái)修復(fù)受損肝臟；劑量過(guò)高，則可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如引起局部炎癥反應(yīng)或形成腫瘤等。

治療過(guò)程相關(guān)因素

• 移植途徑：常見(jiàn)的干細(xì)胞移植途徑有肝內(nèi)注射、靜脈輸注、脾內(nèi)注射等。不同途徑各有優(yōu)缺點(diǎn)，肝內(nèi)注射可使干細(xì)胞直接到達(dá)病變部位，但操作難度較大；靜脈輸注操作簡(jiǎn)便，但干細(xì)胞可能在肺部等其他器官被截留，影響到達(dá)肝臟的細(xì)胞數(shù)量；脾內(nèi)注射可能會(huì)引起脾功能亢進(jìn)等并發(fā)癥。
• 治療時(shí)機(jī)：干細(xì)胞治療的時(shí)機(jī)對(duì)長(zhǎng)期療效有顯著影響。一般來(lái)說(shuō)，在肝衰竭早期，肝臟損傷尚未完全不可逆，此時(shí)進(jìn)行干細(xì)胞治療，干細(xì)胞更容易發(fā)揮修復(fù)作用；而在肝衰竭晚期，肝臟組織結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞，并發(fā)癥較多，干細(xì)胞治療的效果可能會(huì)受到限制。
• 聯(lián)合治療：干細(xì)胞治療聯(lián)合其他治療方法，如藥物治療、人工肝支持系統(tǒng)等，可能會(huì)提高治療效果。例如，在干細(xì)胞治療的同時(shí)，使用抗炎藥物可以減輕肝臟炎癥反應(yīng)，為干細(xì)胞的存活和分化創(chuàng)造良好的微環(huán)境；人工肝支持系統(tǒng)可以暫時(shí)替代肝臟功能，清除體內(nèi)毒素，為干細(xì)胞治療爭(zhēng)取時(shí)間。

總結(jié)

總之，干細(xì)胞移植治療肝衰竭從短期成效邁向長(zhǎng)期穩(wěn)固療效的征程充滿挑戰(zhàn)與希望。通過(guò)深入剖析患者個(gè)體差異，精準(zhǔn)把控干細(xì)胞的來(lái)源、質(zhì)量與移植劑量，結(jié)合科學(xué)優(yōu)化的移植途徑與恰到好處的治療時(shí)機(jī)，再協(xié)同術(shù)后精心護(hù)理及規(guī)律隨訪，多管齊下，方能為肝衰竭患者點(diǎn)亮生命新曙光。

臨床實(shí)踐中的諸多案例見(jiàn)證了這一療法的潛力，從術(shù)后短期內(nèi)黃疸指標(biāo)的改善、凝血功能的初步恢復(fù)，到歷經(jīng)數(shù)年隨訪觀察下肝臟結(jié)構(gòu)逐步趨于正常、患者生活質(zhì)量顯著提升，都在訴說(shuō)著干細(xì)胞治療的力量。

參考資料：

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