類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一種慢性、炎癥性自身免疫性疾病，其特征是關節炎癥、疼痛、腫脹以及功能障礙，嚴重影響患者的生活質量。傳統治療方法雖能在一定程度上緩解癥狀，但往往難以從根本上逆轉疾病進程，且長期使用藥物可能帶來諸多副作用。

近年來，干細胞治療作為一種新興的治療手段，為RA患者帶來了新的希望。近年來，隨著再生醫學的發展，干細胞治療類風濕關節炎具有顯著的潛力和希望。這一顛覆性技術的背后仍存在關鍵問題：

那么，干細胞治療類風濕關節炎的短期效果能否轉化為長期穩定？是什么機制和原理讓干細胞治療類風濕關節炎短期成效轉化為長期穩固？如何評估干細胞治療類風濕關節炎患者的短期療效和長期療效？免疫排斥與個體化差異如何影響療效持續性？本文基于臨床試驗數據，深度解析干細胞治療類風濕關節炎從短期關節功能改善到長期的生活質量提升，為患者與醫療從業者提供科學決策依據。

干細胞治療類風濕關節炎的四大機制

1、免疫調節作用

• 抑制免疫細胞活化和增殖：類風濕關節炎是一種自身免疫性疾病，其發病機制與免疫系統的異常激活有關。干細胞可以通過分泌可溶性細胞因子如轉化生長因子 -β（TGF-β）、白細胞介素 – 10（IL-10）等，抑制 T 細胞、B 細胞等免疫細胞的活化和增殖，從而減少自身抗體的產生和炎癥因子的釋放，減輕炎癥反應。
• 調節免疫細胞功能：干細胞可以誘導免疫細胞向抗炎性表型轉化，增加調節性 T 細胞（Tregs）的數量和功能。Tregs 是一類具有免疫抑制功能的細胞，能夠抑制自身免疫反應，維持免疫耐受。同時，干細胞還可以抑制巨噬細胞的活化和促炎細胞因子的分泌，減輕炎癥損傷。

2、分化為關節組織細胞

• 分化為軟骨細胞：在特定的誘導條件下，干細胞可以分化為軟骨細胞，促進軟骨組織的修復和再生。類風濕關節炎常導致關節軟骨的破壞，干細胞分化而來的軟骨細胞可以補充受損的軟骨細胞，恢復關節軟骨的結構和功能，從而改善關節的活動度和疼痛癥狀。
• 分化為成骨細胞：干細胞也具有向成骨細胞分化的能力，有助于修復類風濕關節炎引起的骨侵蝕和骨質破壞。成骨細胞可以合成和分泌骨基質，促進骨組織的形成和礦化，增加骨密度，提高關節的穩定性。

3、旁分泌作用

• 分泌生長因子和細胞因子：干細胞能夠分泌多種生長因子和細胞因子，如胰島素樣生長因子 – 1（IGF-1）、血管內皮生長因子（VEGF）、血小板源性生長因子（PDGF）等。這些因子可以促進細胞的增殖、分化和遷移，刺激受損組織的修復和再生。同時，它們還具有抗炎、抗氧化和抗凋亡的作用，有助于保護關節組織細胞免受炎癥損傷。
• 促進血管生成：VEGF 等因子可以促進血管內皮細胞的增殖和遷移，誘導新生血管的形成。在類風濕關節炎患者中，關節局部的血液循環通常受到破壞，影響組織的營養供應和代謝廢物的排出。干細胞分泌的血管生成因子有助于改善關節局部的血液循環，為組織修復和再生提供必要的營養和氧氣。

4、歸巢作用

• 定向遷移至損傷部位：干細胞具有歸巢特性，能夠感知體內的炎癥信號和組織損傷信號，通過血液循環定向遷移至病變關節部位。這種歸巢作用使得干細胞能夠精準地到達損傷組織，發揮治療作用。在類風濕關節炎患者體內，炎癥關節會釋放出一系列趨化因子和細胞因子，如基質細胞衍生因子 – 1（SDF-1）等，這些因子可以吸引干細胞向關節部位遷移并聚集，從而提高治療效果。

干細胞通過“免疫調節-細胞分化-旁分泌-歸巢”四位一體的協同機制，實現從短期癥狀緩解到長期恢復。

評估干細胞治療類風濕關節炎患者的短期療效和長期療效的標準是什么？

短期療效評估標準（1-12個月）

臨床癥狀和體征

• 關節疼痛：采用視覺模擬評分法（VAS）評估，患者根據自身疼痛感受在 0 – 10 分的標尺上進行打分，分數降低表明疼痛緩解。一般認為治療后 VAS 評分較治療前降低≥2 分，為疼痛有明顯改善。
• 關節腫脹：通過測量關節周徑或使用超聲、MRI 等影像學手段評估關節腫脹程度。治療后關節腫脹程度減輕，或影像學顯示關節積液減少、滑膜增厚程度改善，提示病情好轉。
• 關節功能：采用健康評估問卷（HAQ）等工具評估患者的日常生活活動能力，如穿衣、洗漱、行走等。HAQ 評分降低，說明患者關節功能有所改善，能夠更自如地進行日常活動。

炎癥指標

• 紅細胞沉降率（ESR）：是反映炎癥活動程度的常用指標。治療后 ESR 較治療前明顯下降，通常認為降至正常范圍（男性 0 – 15mm/h，女性 0 – 20mm/h）或較基線水平下降≥30%，提示炎癥得到有效控制。
• C 反應蛋白（CRP）：也是炎癥的敏感指標。CRP 水平降低，如降至正常范圍（<8mg/L）或較治療前顯著降低，表明炎癥減輕。

長期療效評估標準（12個月以上）

臨床癥狀和體征

• 關節疼痛和腫脹：長期觀察患者關節疼痛和腫脹的復發情況。若在較長時間內（如 1 – 2 年），關節疼痛和腫脹未再次出現或僅有輕微發作，且發作頻率和程度明顯低于治療前，說明長期療效較好。
• 關節功能：持續跟蹤患者的關節功能狀態，如通過 HAQ 評分長期保持穩定或繼續改善，關節畸形進展得到延緩或停止，患者能夠維持正常的生活和工作能力，表明干細胞治療對關節功能的長期保護有效。

影像學評估

• X 線檢查：觀察關節間隙是否保持穩定，有無進一步的骨質破壞、關節融合等情況。若 X 線顯示關節結構無明顯惡化，甚至有骨質修復的跡象，如骨侵蝕部位出現骨密度增加、骨小梁重建等，提示長期治療效果良好。
• MRI 或 CT 檢查：能更清晰地顯示關節軟骨、滑膜、骨髓等組織的變化。長期隨訪中，若 MRI 或 CT 顯示關節軟骨厚度增加、滑膜炎癥持續減輕、骨髓水腫消失等，說明干細胞治療對關節組織的修復和再生起到了積極作用。

生活質量評估

• 采用專門的生活質量問卷：如類風濕關節炎生活質量量表（RA – QOL）等，從生理、心理、社會功能等多個維度評估患者的生活質量。治療后患者在這些方面的評分逐漸提高，接近或達到正常人水平，表明干細胞治療不僅改善了患者的身體狀況，還對其心理和社會生活產生了積極影響，長期療效顯著。

免疫指標評估

• 自身抗體水平：監測類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸肽抗體（抗 – CCP）等自身抗體的滴度變化。若經過干細胞治療后，這些自身抗體水平逐漸下降，甚至轉為陰性，提示免疫系統的異常狀態得到糾正，病情得到長期緩解。
• 免疫細胞功能和數量：檢測外周血中 T 細胞、B 細胞、調節性 T 細胞等免疫細胞的數量和功能變化。長期維持免疫細胞比例和功能的正常，有助于保持機體的免疫穩態，減少類風濕關節炎的復發風險，是評估長期療效的重要指標之一。

干細胞治療類風濕關節炎：如何實現從短期關節功能改善到長期的生活質量提升？

短期療效：關節功能和炎癥水平改善（1-12個月）

2018年6月15日，第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所在國際期刊《Journal of Translational Medicine》上發布了一篇《血清IFN-γ水平預測間充質干細胞移植治療活動性類風濕關節炎的療效》的研究結果。

MSCT治療12周后，根據歐洲抗風濕病聯盟療效標準評估MSCT組療效。

疾病活動度：有反應組患者治療 12 周后，DAS28 值、HAQ 評分、C 反應蛋白（CRP）水平和紅細胞沉降率（ESR）顯著下降，且多數患者療效持續至 48 周，部分患者可減少潑尼松醋酸鹽劑量；無反應組和對照組無明顯改善。

血清學自身抗體：有反應組移植后抗環瓜氨酸肽抗體（anti – CCP）和類風濕因子（RF）水平下降，但差異無統計學意義。

免疫功能：有反應組治療后 Treg 比例增加，Th17 比例下降，Treg/Th17 比值升高，免疫平衡改善；無反應組和對照組無明顯變化。

炎癥微環境：有反應組治療后 IL – 6 和腫瘤壞死因子 -α（TNF – α）水平下降，IL – 10 水平升高；無反應組和對照組無明顯變化。

IFN – γ 與療效關系：有反應組治療前及治療 4 周后血清 IFN – γ 水平 > 2 pg/mL，無反應組則維持低水平；IFN – γ 水平升高與 DAS28 值下降相關。

安全性評估：間充質干細胞移植過程中及術后未發生嚴重不良事件，3 例患者出現輕微發熱，可自行恢復。有反應組治療 48 周后，血紅蛋白和白蛋白水平升高，血小板水平下降，提示免疫功能改善。

結論：間充質干細胞移植治療后，患者疾病活動度和炎癥指標得到顯著改善，持續48周，移植過程中及術后未發生嚴重不良事件。可以達到干細胞治療類風濕關節炎短期療效的目標。

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臨床案例二、

2017年6月，加州大學洛杉磯分校的研究人員在國際期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》上發布了一篇《FRI0220 同種異體間充質前體細胞（MPCS）：治療生物難治性類風濕性關節炎的新方法》的研究結果。

關節疼痛和關節功能改善：在第 4 周和第 8 周，兩個 MPC 組的 ACR20 水平均高于安慰劑組，而安慰劑組在 12 周時達到相似水平。值得注意的是，在第 12 周，2M/kg 和 1M/kg MPC 組的 ACR50 發生率和 ACR70 發生率均高于安慰劑組；2M/kg 與安慰劑組的 ACR70 p=0.04。與安慰劑組相比，MPC 組在疼痛、患者整體疾病評估 (PGA) 和身體功能方面表現出劑量相關的更大改善，其中 2M/kg 組的療效更佳。12 周后，2M/kg MPC 組的 PGA 和疼痛顯著低于安慰劑組。MPC 治療與 HAQ 的健康相關身體功能顯著改善相關。

安全性評估：重要的是，MPC 輸注耐受性良好，12 周內未出現不良輸注反應或嚴重不良事件 (SAE)。

總結：間充質前體細胞（MPCS）移植治療后，12周內，患者關節疼痛和關節功能改善，未出現不良輸注反應或嚴重不良事件。可以達到干細胞治療類風濕關節炎短期療效的目標。

長期療效：關節疼痛和生活質量改善（12個月以上）

臨床案例三、

2013年8月13日，中國人民解放軍第323醫院細胞治療中心的研究人員在國際期刊《Stem cells and development》上發布了一篇《人臍帶間充質干細胞治療活動性類風濕關節炎：安全性和有效性》的研究結果。

本研究旨在評估人臍帶間充質干細胞 (UC-MSCs) 治療類風濕關節炎 (RA) 的安全性和有效性，隨訪時間為36個月。

免疫指標改善：首次臍帶間充質干細胞治療后，患者血清腫瘤壞死因子-α 和白細胞介素-6 水平降低，外周血CD4?⁺?CD25?⁺?Foxp3?⁺調節性 T 細胞百分比升高。

關節活動程度和生活質量改善：根據美國風濕病學會改善標準、28 關節疾病活動性評分和健康評估問卷，治療后疾病得到顯著緩解。治療效果可持續 3-6 個月，無需持續用藥，這與外周血調節性 T 細胞百分比的升高相關。在此期間之后重復輸注可以增強治療效果。

安全性評估：輸注期間和輸注后均未觀察到嚴重不良反應。

結論：臍帶間充質干細胞治療可為活動性類風濕關節炎患者提供安全、顯著和持久的臨床益處，可以達到干細胞治療類風濕關節炎長期療效的目標。

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臨床案例四、

2011年8月12日，南京醫科大學鼓樓臨床醫學院的研究人員在國際期刊《Clinical Rheumatology》上發布了一篇《異基因間充質干細胞移植治療難治性類風濕性關節炎》的研究結果。

本研究旨在確定異基因間充質干細胞移植 (MSCT) 治療難治性類風濕性關節炎 (RA) 的安全性和有效性，隨訪時間為19個月。

關節疼痛緩解：四名患者中有三名在移植后 1 個月和 6 個月時 ESR、DAS-28 和疼痛 VAS 評分降低。三名患者中有兩名在 6 個月時獲得歐洲抗風濕病聯盟 (EULAR) 中度反應，但分別在 7 個月和 23 個月時復發。兩名患者對 MSCT 無 EULAR 反應。

安全性評估：未報告嚴重不良事件。

結論：間充質干細胞移植治療后，類風濕關節炎患者的關節疼痛緩解，未報告嚴重不良事件。可以達到干細胞治療類風濕關節炎長期療效的目標。

哪些因素影響干細胞治療類風濕關節炎的療效？

患者自身因素

• 病情嚴重程度：一般來說，類風濕關節炎病情較輕、病程較短的患者，干細胞治療的效果相對較好。因為此時關節損傷和免疫系統紊亂程度相對較輕，干細胞更容易發揮修復和調節作用。而對于病情嚴重、關節已經出現明顯畸形或功能障礙的患者，雖然干細胞治療可能有助于緩解炎癥、減輕疼痛，但難以完全恢復關節的正常結構和功能。
• 年齡：年輕患者的身體機能和細胞活性相對較好，干細胞的增殖、分化能力以及免疫調節功能可能更易發揮作用，治療效果可能更理想。隨著年齡的增長，人體的干細胞數量和功能會逐漸下降，同時身體的整體健康狀況也可能影響干細胞的治療效果。
• 基礎疾病：患者若同時患有其他慢性疾病，如糖尿病、心血管疾病等，可能會影響干細胞治療的療效。這些基礎疾病可能導致身體處于一種慢性炎癥狀態或影響血液循環，從而影響干細胞的歸巢、存活和分化，也會增加治療過程中的風險和并發癥的發生幾率。

干細胞相關因素

• 干細胞來源：不同來源的干細胞在生物學特性、分化潛能和免疫調節功能等方面存在差異。例如，骨髓間充質干細胞來源豐富，易于獲取和培養，免疫原性低，具有良好的免疫調節和組織修復能力；脂肪干細胞也具有多向分化潛能和免疫調節作用，且取材相對方便，對患者的創傷較小。目前研究表明，這兩種干細胞在治療類風濕關節炎方面都有一定的療效，但具體效果可能因個體差異和研究條件不同而有所不同。
• 干細胞質量：干細胞的質量直接關系到治療效果。高質量的干細胞應具有高活性、高增殖能力和良好的分化潛能。干細胞在采集、分離、培養和儲存過程中的操作規范和質量控制至關重要。如果干細胞受到污染、老化或在培養過程中發生基因突變等，都可能影響其治療效果，甚至可能對患者產生不良影響。
• 干細胞劑量：合適的干細胞劑量對于達到良好的治療效果至關重要。劑量過低，可能無法產生足夠的治療作用；劑量過高，則可能增加不良反應的發生風險，如引起局部炎癥反應或形成腫瘤等。不同研究中使用的干細胞劑量有所不同，一般需要根據患者的體重、病情等因素來確定最佳劑量。

治療方案因素

• 治療時機：早期干預對于干細胞治療類風濕關節炎的效果較為關鍵。在疾病早期，關節損傷相對較輕，炎癥反應較為活躍，此時輸入干細胞能夠更好地發揮其免疫調節和修復作用，抑制病情的進展。如果在疾病晚期，關節結構已嚴重破壞，干細胞治療可能難以達到理想的修復效果。
• 給藥途徑：常見的干細胞給藥途徑有靜脈輸注、關節腔注射等。靜脈輸注操作簡便，能夠使干細胞通過血液循環到達全身各個部位，對于全身性的類風濕關節炎可能有較好的治療效果；關節腔注射則可以使干細胞直接作用于病變關節，局部藥物濃度高，能更針對性地改善關節癥狀，但可能不適用于多個關節受累的患者。不同的給藥途徑可能會影響干細胞在體內的分布和歸巢效率，從而影響治療效果。
• 聯合治療：干細胞治療與其他治療方法聯合使用時，可能會產生協同作用，提高治療效果。例如，與傳統的抗風濕藥物（如甲氨蝶呤、來氟米特等）聯合應用，可以在抑制炎癥的同時，發揮干細胞的免疫調節和組織修復作用；與物理治療（如熱敷、按摩、康復訓練等）結合，有助于改善關節功能，促進干細胞治療后的康復。

其他因素

• 個體免疫差異：不同患者的免疫系統對干細胞的反應存在差異。部分患者可能對輸入的干細胞產生免疫排斥反應，盡管干細胞具有低免疫原性，但仍有可能被免疫系統識別并攻擊，從而影響干細胞的存活和功能發揮。此外，患者自身的免疫調節能力也不同，免疫調節功能較好的患者可能更有利于干細胞發揮治療作用。
• 治療后的護理和康復：治療后的護理和康復措施對療效也有重要影響。患者需要遵循醫生的建議，進行適當的休息和康復訓練，保持良好的生活習慣和心態。合理的康復訓練可以幫助改善關節功能，增強肌肉力量，提高身體的整體素質，有利于干細胞治療效果的鞏固和提升；而不良的生活習慣（如吸煙、飲酒、過度勞累等）可能會影響身體的恢復，降低干細胞治療的療效。

總結

隨著干細胞治療類風濕關節炎（RA）的研究不斷深入，其在短期改善關節功能和長期提升生活質量方面的潛力逐漸顯現。干細胞治療不僅通過免疫調節和組織修復在短期內緩解患者的炎癥和疼痛，還通過持續改善免疫平衡和促進關節組織再生，為患者帶來長期的生活質量提升。

未來的研究方向可能包括優化MSCs的來源和制備方法，探索與其他治療方法（如傳統藥物治療）的聯合應用，以及開發個性化的治療方案，以更好地滿足不同患者的需求。通過持續的研究和臨床實踐，干細胞治療有望為RA患者提供一種更有效、更持久的治療選擇，從根本上改善他們的生活質量。

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參考資料：

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2、FRI0220 Allogeneic mesenchymal precursor cells (MPCs): a novel approach for the treatment of biologic-refractory rheumatoid arthritis, Kafaja, S et al. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 76, 566-567. https://ard.eular.org/article/S0003-4967(24)23445-2/abstract

3、Human umbilical cord mesenchymal stem cells for the treatment of active rheumatoid arthritis: safety and efficacy.Wang Liming, Wang Lihua, Cong Xiuli, Liu Guangyang, Zhou Jianjun, Bai Bin, Li Yang, Bai Wen, Li Ming, Ji Haijie, Zhu Delin, Wu Mingyuan and Liu Yongjun,Stem Cells and Development 2013 22 : 24 , 3192-3202

4、Liang J, Li X, Zhang H, Wang D, Feng X, Wang H, Hua B, Liu B, Sun L. Allogeneic mesenchymal stem cells transplantation in patients with refractory RA. Clin Rheumatol. 2012 Jan;31(1):157-61. doi: 10.1007/s10067-011-1816-0. Epub 2011 Aug 12. PMID: 21837432.

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