難治性干眼癥 (DED) 患者常常面臨視力下降的威脅，且對(duì)現(xiàn)有療法的反應(yīng)有限。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 眼部注射近年來(lái)已成為一種頗具前景的DED治療新策略。局部滴眼液是DED臨床給藥的理想選擇。迄今為止，尚未有MSC滴眼液的臨床應(yīng)用報(bào)道。

南京鼓樓醫(yī)院全球首發(fā)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞滴眼液，為難治性干眼癥患者治療迎來(lái)新曙光

近日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院眼科和風(fēng)濕免疫科進(jìn)行了一項(xiàng)“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞滴眼液治療難治性非干燥綜合征和干燥綜合征干眼癥患者的首次人體前瞻性試點(diǎn)試驗(yàn)”的臨床研究，該臨床研究結(jié)果發(fā)表在期刊雜志“Stem Cell Research & Therapy”上^[1]。

在這項(xiàng)前瞻性探索性臨床研究中，發(fā)現(xiàn)11名NSDE和5名SSDE患者接受MSC眼藥水治療后，大多數(shù)癥狀和體征均得到顯著改善，我們首次證明了MSC滴眼液在治療難治性干眼癥方面可能具有臨床療效和可控的安全性，這有望為此類患者的治療帶來(lái)新的視角。

干眼癥的概述與分類

干眼癥 (DED) 是一種復(fù)雜的慢性眼部疾病，其特征是淚液高滲和淚膜不穩(wěn)定，可能導(dǎo)致眼部炎癥和損傷。DED患病率的不斷上升對(duì)全球健康構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。DED的主要原因包括淚液分泌減少（水樣缺乏性干眼癥，ADDE）、淚膜蒸發(fā)增加（蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)性干眼癥，EDE）以及兩者兼而有之的機(jī)制。

干燥綜合征 (SS) 是一種自身免疫性疾病，是ADDE的主要原因，也稱為干燥綜合征干眼癥 (SSDE) 。在SS中，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)到淚腺中會(huì)損害分泌功能，導(dǎo)致嚴(yán)重的眼部不適。SSDE是全身性疾病相關(guān)DED的一個(gè)亞型，與非干燥干眼癥 (NSDE) 相比，其眼部癥狀通常更為嚴(yán)重。 DED的臨床表現(xiàn)包括眼部刺激、干澀、異物感、疲勞和視力模糊，給患者帶來(lái)沉重的情感和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

現(xiàn)有治療局限與需求：目前DED治療依賴人工淚液、抗炎藥物及物理療法，但療效個(gè)體差異大，部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重副作用或療效不足，形成難治性病例。盡管近年治療轉(zhuǎn)向恢復(fù)眼表穩(wěn)態(tài)，仍無(wú)法滿足臨床需求，患者常面臨持續(xù)性癥狀和視覺(jué)功能障礙，亟需創(chuàng)新療法突破困境。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療難治性干眼癥患者的潛力與挑戰(zhàn)

新興證據(jù)強(qiáng)調(diào)了免疫調(diào)節(jié)作為NSDE和SSDE患者關(guān)鍵治療靶點(diǎn)的重要性。間充質(zhì)干細(xì)胞（或基質(zhì)干細(xì)胞）已展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗炎和免疫調(diào)節(jié)能力，使其成為眼部炎癥疾病治療研究的焦點(diǎn)。大量研究強(qiáng)調(diào)了MSCs在動(dòng)物眼部疾病模型中的關(guān)鍵作用，有希望的臨床前結(jié)果為其在人類身上的潛在治療應(yīng)用鋪平了道路。此外，MSCs在治療自身免疫相關(guān)干眼癥方面也表現(xiàn)出良好的療效。

最近，丹麥團(tuán)隊(duì)通過(guò)淚腺注射MSC驗(yàn)證其安全性及有效性，但傳統(tǒng)給藥方式（如注射）存在感染、疼痛等風(fēng)險(xiǎn)。局部眼藥水因無(wú)創(chuàng)、靶向性強(qiáng)被視為理想替代方案，但目前尚無(wú)臨床應(yīng)用研究，其潛力亟待探索。

常見(jiàn)的眼部注射方法包括靜脈注射、結(jié)膜下注射、基質(zhì)內(nèi)注射、前房注射和淚腺注射。注射給藥的潛在副作用包括感染、注射部位疼痛、眶周水腫，在更嚴(yán)重的情況下還會(huì)導(dǎo)致角膜混濁。鑒于DED是一種眼部疾病，直接使用局部眼藥水可能具有更好的療效。眼藥水可以直接接觸角膜和結(jié)膜，快速有效地輸送高濃度的藥物。此外，眼藥水使用方便且無(wú)創(chuàng)。然而，迄今為止，尚無(wú)關(guān)于該方法臨床應(yīng)用的已發(fā)表研究。

因此，我們推測(cè)眼藥水可能是利用間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性干眼癥的理想給藥方法，有望簡(jiǎn)化治療方案并提高患者的依從性。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞滴眼液治療難治性非干燥綜合征和干燥綜合征干眼癥患者的創(chuàng)新研究

考慮到MSC眼藥水首次應(yīng)用于人體的倫理要求，我們啟動(dòng)了這項(xiàng)前瞻性、小樣本、單組試驗(yàn)。本研究采用受試者內(nèi)治療前后對(duì)比設(shè)計(jì)，評(píng)估MSC眼藥水對(duì)難治性NSDE和SSDE患者的初步療效和安全性。本試驗(yàn)旨在收集關(guān)于治療結(jié)果和安全性的寶貴數(shù)據(jù)，這些結(jié)果將為未來(lái)開(kāi)展基于更大規(guī)模患者群體的隨機(jī)陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)提供重要的參考價(jià)值。

方法：這是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、首次人體試驗(yàn)、前瞻性、單組臨床試驗(yàn)，在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院眼科和風(fēng)濕免疫科進(jìn)行。

參與者包括健康個(gè)體以及NSDE和SSDE患者。NSDE受試者的納入標(biāo)準(zhǔn)如下：

• (1) 18至70歲的成年人；
• (2) 干眼癥狀和特征符合淚膜和眼表協(xié)會(huì)干眼研討會(huì)II (TFOS DEWS II) 診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括眼表疾病指數(shù) (OSDI) 評(píng)分≥13或5項(xiàng)干眼問(wèn)卷 (DEQ-5) ≥6，并且基于非侵入性淚膜破裂時(shí)間 (NIBUT)、淚液滲透壓和/或眼表染色至少有一項(xiàng)穩(wěn)態(tài)失衡的陽(yáng)性指標(biāo)；
• (3) 對(duì)一種或多種當(dāng)前治療策略超過(guò)3個(gè)月無(wú)反應(yīng)（治療史詳見(jiàn)表S1）。SSDE受試者必須符合所有NSDE納入標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)診斷為干燥綜合征。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括近期眼部手術(shù)、感染、過(guò)去三個(gè)月內(nèi)過(guò)敏、未來(lái)兩年內(nèi)計(jì)劃懷孕，以及研究者認(rèn)為應(yīng)排除的任何其他情況。

最終研究納入15名健康受試者和16名患者（11名NSDE患者和5名SSDE患者），所有患者均簽署了書(shū)面知情同意書(shū)。所有患者均接受為期一周的洗脫期，在此期間未接受任何相關(guān)治療。實(shí)施該方案旨在減輕先前用藥對(duì)研究結(jié)果的潛在殘留影響。

結(jié)果測(cè)量：研究設(shè)置了7個(gè)評(píng)估時(shí)間點(diǎn)，例如治療前（基線）、治療后1周（T-week1）和治療后2周（T-week2）的評(píng)估。后續(xù)隨訪分別安排在治療后4周（F-week1/2/3/4）和12個(gè)月（F-month12）進(jìn)行（圖1B）。

A整個(gè)試驗(yàn)流程圖，B患者就診概覽。縮寫(xiě)：NSDE=非干燥綜合征干眼癥，SSDE =干燥綜合征干眼癥，OSDI=眼表疾病指數(shù)，TMH=淚液新月高度，NIBUT=非侵入性淚膜破裂時(shí)間，SIT=SchirmerI試驗(yàn)，CFS=角膜熒光素染色

療效評(píng)估

• 主要療效指標(biāo)：OSDI、SIT、CFS評(píng)分、TMH、NIBUT。
• 次要療效指標(biāo)：脂質(zhì)層分析、瞼板腺開(kāi)口及缺失、球結(jié)膜紅腫（詳細(xì)量表標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表S2）。

11例非干燥+5例干燥綜合征患者癥狀逆轉(zhuǎn)，無(wú)嚴(yán)重副作用開(kāi)啟無(wú)痛治療新時(shí)代

結(jié)果：初步篩選了來(lái)自鼓樓醫(yī)院眼科和風(fēng)濕病科的20名患者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，16名患者（11名NSDE 和5名SSDE）簽署了書(shū)面知情同意書(shū)并參與了研究（圖1A）。基線數(shù)據(jù)表明，與健康對(duì)照者相比，所有患者均表現(xiàn)出明顯的DED特征，但NSDE患者的CFS評(píng)分未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.052）。

所有16名患者均接受MSC眼藥水雙側(cè)滴眼，每日兩次，劑量為每只眼每50μl5×10^5個(gè)細(xì)胞，整個(gè)治療期為兩周，隨后進(jìn)行四周短期隨訪和12個(gè)月長(zhǎng)期隨訪（圖1A）。訪問(wèn)時(shí)間表和檢查項(xiàng)目如圖1B所示。基線訪問(wèn)安排在治療開(kāi)始前一周內(nèi)，以盡量減少由于延長(zhǎng)招募期而導(dǎo)致的受試者特征的潛在改變。

主要療效指標(biāo)與癥狀改善趨勢(shì)

研究以O(shè)SDI（眼部不適評(píng)分）和CFS（眼表?yè)p傷評(píng)分）為主要療效指標(biāo)，并輔以SIT（淚液分泌試驗(yàn)）、TMH（淚河高度）及NIBUT（淚膜破裂時(shí)間）評(píng)估淚液質(zhì)與量。

治療期間，NSDE與SSDE患者的OSDI評(píng)分均顯著下降（T-2周：NSDE組p=0.0019，SSDE組p=0.0162），但隨訪期間僅NSDE組持續(xù)改善，SSDE組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2A）。CFS評(píng)分因納入困難，雖T-2周呈下降趨勢(shì)，但統(tǒng)計(jì)學(xué)差異有限（NSDE組p=0.0356，SSDE組p=0.1308）。

對(duì)完成治療和隨訪的9例NSDE患者和5例SSDE患者測(cè)量了臨床結(jié)果（除OSDI外，其余項(xiàng)目均為雙眼評(píng)估）。將MSC滴眼液治療T-周1/2和F-周1/2/3/4后的數(shù)據(jù)與基線數(shù)據(jù)（基線）進(jìn)行比較。

淚液分泌與量的顯著提升

SIT結(jié)果顯示，兩組淚液分泌均顯著增強(qiáng)：NSDE組在T-1周和T-2周持續(xù)改善，SSDE組在T-1周和T-2周亦顯著提升，效果維持至第4周（p均<0.05，圖2B）。TMH（淚河高度）在兩組中同步增加，NSDE組T-2周增幅達(dá)0.123mm，SSDE組為0.072mm，且持續(xù)至F-4周（圖2D-E），數(shù)值變化與臨床指標(biāo)高度一致。

淚膜穩(wěn)定性差異與亞型反應(yīng)對(duì)比

NIBUT（淚膜破裂時(shí)間）改善在NSDE組更顯著：首次NIBUT于T-2周增加3.855秒，平均NIBUT增加4.42秒，而SSDE組僅平均NIBUT在T-2周輕微改善。亞型對(duì)比顯示，NSDE組在淚液量（SIT，p=0.0077）及總淚液量（TMH，p=0.0325）的改善顯著優(yōu)于SSDE組（圖2J），提示治療反應(yīng)與疾病亞型密切相關(guān)。

長(zhǎng)期療效與亞型特異性結(jié)果

12個(gè)月隨訪（F-month-12）表明，NSDE組OSDI、TMH及NIBUT等指標(biāo)較基線仍顯著改善（p均<0.05），僅SIT略有下降；而SSDE組多數(shù)指標(biāo)較T-2周惡化，尤以TMH下降顯著。結(jié)果證實(shí)MSC眼藥水對(duì)NSDE的長(zhǎng)期療效穩(wěn)定，但對(duì)SSDE患者效果有限，凸顯疾病機(jī)制差異對(duì)治療結(jié)局的關(guān)鍵影響，為精準(zhǔn)治療策略提供依據(jù)。

次要療效指標(biāo)相對(duì)于基線的變化

治療期間和短期隨訪的次要療效結(jié)果如圖3所示。次要療效結(jié)果包括瞼板腺和球結(jié)膜充血的評(píng)估。瞼板腺分泌一層覆蓋眼表的脂質(zhì)層，在減少淚膜蒸發(fā)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。瞼板腺健康狀況的評(píng)估包括對(duì)脂質(zhì)層、腺體開(kāi)口阻塞和腺體缺失的評(píng)估。

對(duì)完成治療和隨訪的9名NSDE患者和5名SSDE患者進(jìn)行了臨床結(jié)果測(cè)量（所有項(xiàng)目均針對(duì)雙眼進(jìn)行評(píng)估）。A脂質(zhì)層量表。B瞼板腺孔量表。C?NSDE和SSDE組治療前后瞼板腺孔的代表性圖像。D瞼板腺缺失量表。E球結(jié)膜紅斑量表。

脂質(zhì)層與腺體開(kāi)口阻塞的短期改善

治療期間，MSC眼藥水顯著改善了NSDE患者的瞼板腺脂質(zhì)層厚度，在治療第1周和第2周即觀察到提升，且效果持續(xù)至隨訪第4周；而SSDE組脂質(zhì)層僅在治療第2周和隨訪第4周有輕微改善，治療初期（T-1周）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，兩組患者的瞼板腺開(kāi)口阻塞均明顯緩解，治療第2周時(shí)NSDE組和SSDE組均顯著改善，且持續(xù)至隨訪第4周（NSDE組p=0.0001，SSDE組p=0.0287）。

腺體缺失與充血的局限性結(jié)果

盡管脂質(zhì)層及腺體開(kāi)口阻塞有所改善，但次要指標(biāo)中瞼板腺缺失程度及球結(jié)膜充血評(píng)分在治療期間均未呈現(xiàn)顯著變化（圖3D-E），提示MSC眼藥水對(duì)腺體結(jié)構(gòu)損傷及炎癥性充血的修復(fù)作用有限，可能與疾病亞型病理機(jī)制差異或治療周期不足相關(guān)。

長(zhǎng)期隨訪的亞型特異性結(jié)局

12個(gè)月隨訪（F-month-12）顯示，NSDE患者的次要療效指標(biāo)維持穩(wěn)定，未出現(xiàn)顯著波動(dòng)；而SSDE組瞼板腺功能較治療第2周明顯退化，表現(xiàn)為腺體開(kāi)口狀態(tài)惡化和腺體缺失加重，進(jìn)一步凸顯SSDE患者長(zhǎng)期療效的局限性，提示需針對(duì)自身免疫性病理探索聯(lián)合治療策略以鞏固效果。

藥物依從性和安全性評(píng)估

我們通過(guò)計(jì)算實(shí)際用藥頻率占預(yù)期用藥頻率的百分比來(lái)評(píng)估患者的用藥依從性。我們發(fā)現(xiàn)，93.3%的患者在治療期結(jié)束時(shí)（T周2）的依從性超過(guò)80%，表明患者的依從性令人滿意（表1）。

安全性評(píng)估

短期安全性：治療和短期（4周）隨訪期間未報(bào)告嚴(yán)重不良事件（表2）。

長(zhǎng)期安全性：在長(zhǎng)期（12個(gè)月）隨訪期間，沒(méi)有報(bào)告任何 AE，證實(shí)了 MSC眼藥水的長(zhǎng)期安全性（表3）。

間充質(zhì)干細(xì)胞眼藥水治療NSDE和SSDE組的共同機(jī)制

為此，我們進(jìn)行了綜合分析，以闡明NSDE和SSDE隊(duì)列中MSC眼藥水的共同治療機(jī)制，從而為未來(lái)的臨床應(yīng)用提供參考。

對(duì)兩組個(gè)體GO分析顯著富集的BP進(jìn)行交叉分析，發(fā)現(xiàn)了共性。如圖4A所示，共同富集的生物過(guò)程可能涉及免疫調(diào)節(jié)。為了進(jìn)一步證實(shí)MSC滴眼液的免疫調(diào)節(jié)作用，我們對(duì)Th17相關(guān)細(xì)胞因子CCL20和IL-23進(jìn)行了檢測(cè)。如圖4B-C所示，治療后這些細(xì)胞因子的水平顯著下降，凸顯了MSC滴眼液強(qiáng)大的抗炎功效。

A：NSDE組和SSDE組的GOBP項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)維恩圖。B：治療后，所有患者淚液中的CCL20水平均下降。C：治療后，所有患者淚液中的IL-23水平均下降。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療難治性干眼癥患者的研究創(chuàng)新與核心發(fā)現(xiàn)

本研究首次探索臍帶來(lái)源MSC眼藥水治療難治性干眼癥（NSDE與SSDE）的臨床潛力，證實(shí)其可顯著改善淚液分泌不足（SIT、TMH提升）及瞼板腺阻塞（圖2、3），且未引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。淚液細(xì)胞因子（IL-6、IL-17A下降）及蛋白質(zhì)組學(xué)分析提示，MSC可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮作用。這一發(fā)現(xiàn)為DED治療提供了新型無(wú)創(chuàng)策略，尤其對(duì)傳統(tǒng)療法無(wú)效的難治性患者具有突破意義。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療難治性干眼癥患者的亞型療效差異與機(jī)制探討

NSDE與SSDE患者療效差異顯著：SSDE組淚液參數(shù)（SIT、TMH）改善較弱，長(zhǎng)期隨訪（12個(gè)月）療效退化更明顯。機(jī)制上，SSDE因自身免疫性淚腺損傷及瞼板腺缺失嚴(yán)重，導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性更差，且其慢性炎癥需更長(zhǎng)期抗炎干預(yù)。研究采用的兩周療程可能不足以逆轉(zhuǎn)SSDE的器質(zhì)性病變，延長(zhǎng)治療周期或可增強(qiáng)效果。此外，MSC無(wú)防腐劑配方耐受性良好，為長(zhǎng)期用藥奠定基礎(chǔ)。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療難治性干眼癥患者的次要療效與治療局限性

MSC眼藥水顯著緩解瞼板腺開(kāi)口阻塞（圖3B-C），但對(duì)腺體缺失及球結(jié)膜充血無(wú)顯著影響（圖3D），提示其對(duì)結(jié)構(gòu)損傷修復(fù)能力有限。短期隨訪（4周）可能低估MSC的組織修復(fù)潛力，需延長(zhǎng)觀察以明確其作用。盡管如此，脂質(zhì)層改善（NSDE組顯著）間接支持淚膜穩(wěn)定性提升，與NIBUT結(jié)果（圖2G-I）形成互補(bǔ)證據(jù)鏈。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療難治性干眼癥患者的安全性評(píng)估與臨床啟示

治療安全性突出：每日兩次、持續(xù)兩周用藥耐受性良好，僅一例因短暫眼部刺激退出，無(wú)嚴(yán)重不良事件。不良反應(yīng)（異物感、刺激）多與患者原有眼表?yè)p傷及神經(jīng)敏感相關(guān)，且癥狀輕微、短暫。

長(zhǎng)期隨訪（12個(gè)月）安全性無(wú)虞，證實(shí)MSC眼藥水風(fēng)險(xiǎn)可控。未來(lái)需擴(kuò)大樣本、優(yōu)化療程（如SSDE延長(zhǎng)治療），并探索聯(lián)合療法（如抗炎藥物）以提升SSDE療效，推動(dòng)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。

寫(xiě)在最后：本研究證實(shí)，使用MSC滴眼液治療難治性非視神經(jīng)性干眼癥（NSDE）和顳下頜關(guān)節(jié)性干眼癥（SSDE）患者是一種可行且安全的方法，尤其對(duì)淚液分泌不足和瞼板腺堵塞表現(xiàn)出良好且持久的療效。該療法有望為難治性干眼癥提供一種便捷、高效且經(jīng)濟(jì)的治療方法。其機(jī)制可能與抑制Th17相關(guān)免疫反應(yīng)有關(guān)。

本研究是療效和安全性評(píng)估領(lǐng)域的初步嘗試。為了進(jìn)一步驗(yàn)證療效并探索治療的潛在機(jī)制，有必要開(kāi)展更大樣本量和更長(zhǎng)隨訪期的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

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主要參考資料：[1]Zhang, D., Chen, T., Liang, Q. et al. A first-in-human, prospective pilot trial of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell eye drops therapy for patients with refractory non-Sj?gren’s and Sj?gren’s syndrome dry eye disease. Stem Cell Res Ther 16, 202 (2025). https://doi.org/10.1186/s13287-025-04292-8